«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 3 )

В Испании для оценки распространенности, заболеваемости и выживаемости в регистр было включено 866 пациентов с ЛАГ и 162 пациента с ТЭЛА и ее ветвей. Были получены следующие данные: распространенность ЛАГ - 16 случаев на миллион взрослого населения, хроническая  ТЭЛА – 3,2 случая на миллион взрослого населения; заболеваемость ЛАГ – 3,7 и хронической ТЭЛА - 0,9 случаев на миллион взрослого населения в год; 1, 3 и 5 - летняя выживаемость была 87%, 75% и 65%, соответственно (разницы между двумя группами не было). Независимыми предикторами смертности были мужской пол, ДПП и СИ [90].

В Великобритании и Ирландии по данным регистра была выполнена оценка демографической и эпидемиологической ситуации среди больных с заболеванием ЛАГ, а также оценка выживаемости этих пациентов. Суммарно в регистр было включено 482 пациента с впервые диагностированным диагнозом ЛАГ в период с 2001 по 2009гг. Процентное соотношение различных форм ЛАГ было следующим: ИЛАГ - 93%, наследственная - 5%, ЛАГ ассоциированная с приемом анорексиков - 2%. По данным этого исследования распространенность ЛАГ составила 6,6 случаев на миллион взрослого населения и заболеваемость 1,1 случай на миллион взрослого населения в год (в 2009г). В результате исследования был сделан вывод, что больных с ЛАГ можно разделить на две группы. Первая - молодые пациенты с тяжелыми гемодинамическими  изменениями, но лучшим прогнозом; вторая группа более возрастные пациенты с различной сопутствующей патологией [125].

1.1.4. Прогноз у пациентов с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия

В 1991году по данным регистра ЛАГ были опубликованы первые цифры выживаемости пациентов с ИЛГ. В регистр включались пациенты в период  с 1981г. по 1985г.  Медиана выживаемости этих больных составила 2,8 года (33,6месяцев). Выживаемость в течение 1- года, 3 и 5 лет составила 68%, 48% и 34% соответственно [22].

В 2010 году T. Thenappan и соавторы опубликовали данные о прогнозе выживаемости больных с ЛАГ. В исследование было включено 576 пациентов. Наблюдение длилось с 1991 г. по 2007 г. Для оценки выживаемости использовался метод Каплан - Майера. У группы пациентов с ЛАГ (идиопатической, семейной формой и ЛАГ ассоциированной с приемом анорексиков) наблюдалась 1-, 3-, 5 летняя выживаемость на уровне 92%, 75% и 66%, соответственно. Полученные данные были существенно выше цифр выживаемости ранее [113]. 

В том же году исследователи (M. Humbert, O. Sitbon и соавторы)  публикуют данные о выживаемости больных с ЛАГ в эру современных диагностических и терапевтических возможностей. В группу входят пациенты с семейной формой  ЛАГ и ассоциированной с приемом анорексиков. Было включено 354 пациента в период с октября 2001 г. по октябрь 2003 г. При анализе данных 354 пациентов: 1, 2-х и 3-х летняя выживаемость составила  82,9% (95% ДИ, от 72,4 до 95,0), 67,1% (95% ДИ, от 57,1 до 78,8) и 58,2% (95% ДИ, от 49,0 до 69,3), соответственно. Тогда же были сформулированы неблагоприятные прогностические признаки у данной категории больных, куда был включен мужской пол, гемодинамические показатели ПЖ (повышенное ДПП, низкий СВ), ограничение физической активности и СН III - IV ФК по классификации NYHA [69]. 

Процент выживаемости у больных с ЛАГ в 2010 г. [69]  выше, чем был в 1980-х годах [22]. Увеличение продолжительности жизни у пациентов с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ связано с появлением патогенетической терапии.  FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) зарегистрировало следующие препараты для лечения ЛАГ: эпопростенол - 1995 г., бозентан - 2001 г., трепростинил - 2002 г., ингаляционный илопрост - 2004 г., силденафил - 2005г., амбризентан - 2007 г., тадалафил - 2009 г. и другие.

Несмотря на новые возможности лечения, ЛГ остается тяжелым  заболеванием, приводящим к развитию СН и преждевременной смерти. В связи с этим, в разных странах составляют регистры больных для оценки прогноза выживаемости.

В 2006 году началось исследование REVEAL [74].  Целью исследования была оценка влияния ранней диагностики и раннего начала патогенетической терапии на прогноз и исходы заболевания у пациентов с ИЛГ. Планировалась оценка отдаленных результатов при разных классах ЛАГ.  Разделение на классы ЛАГ было произведено при скрининге. В данном исследовании участвовало более 54 центров на территории США. Критериями включения были: срДЛА>25мм рт. ст.  в покое (и >30мм рт. ст. при физических нагрузках, однако в последних рекомендациях срДЛА при физических нагрузках не рассматривается в качестве показателя скрининга), ДЗЛА<18мм рт. ст., и ЛСС ≥ 240 dynes*s*cm-5. Патогенетическая терапия была назначена пациентам на ранних стадиях заболевания (со II ФК (ВОЗ)). По данным от 2010 года 41,3% (1008) больных получали более одного патогенетического препарата. До этого исследования  патогенетическая терапия назначалась больным только с III - IV ФК (ВОЗ). Одной из целей исследования являлась оценка патогенетической терапии пациентов со II  ФК (ВОЗ). Первичной точкой в данном регистре была оценка выживаемости в разных группах. [9].

Предварительные данные исследования REVEAL, опубликованы в июне 2010 г.  К факторам влияющим на повышение смертности в течение 1 года относятся: ЛСС >32 единиц Вуда  (отношение рисков [ОР], 4,1; 95% ДИ, с 2,0 до 8,3), ЛАГ ассоциированная с портальной гипертензией (ОР, 3,6; 95% ДИ, с 2,4 до 5,4), модифицированный функциональный класс IV  (NYHA/WHO) (ОР, 3,1; 95% ДИ, с 2,2 до 4,4), мужчины  старше 60 лет (ОР, 2,2; 95% ДИ, с 1,6 до 3,0), и семейная форма ЛАГ (ОР, 2,2; 95% ДИ, с 1,2 до 4,0) [92].

1.2. Роль эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца в диагностике легочной артериальной гипертензии

В основе развития заболевания лежат изменения в сосудах легких. В основном патологические изменения наблюдаются в дистальных отделах легочных артерий (< 500 мкм в диаметре) [47]. Они характеризуются медиальной гипертрофией, интимальными пролиферативными и фиброзными изменениями (концентрическими, эксцентрическими), адвентициальным утолщением с умеренными периваскулярными воспалительными инфильтратами и тромботическими поражениями. Вышеописанные изменения происходят вследствие эндотелиальной дисфункции сосудов легких, когда происходит дисбаланс в работе двух систем: вазоконстрикторов и вазодилататоров (гиперсекреция  тромбоксана А2 и эндотелина - 1 и сниженная экскреция NO и простациклина). Вышеописанные изменения при ЛАГ не затрагивают легочные вены. Несмотря на известные морфологические изменения в сосудах легких, эндотелиальную дисфункцию, точные процессы, инициирующие эти патологические изменения, до сих пор не известны. К чему же приводит вазоконстрикция, пролиферация, обструкция просвета сосуда, воспаление и тромбоз? Данные изменения приводят к увеличению ЛСС в малом круге кровообращения, которое, в свою очередь, провоцирует еще большее морфологическое изменение структуры сосудистых стенок и эндотелиальную дисфункцию, увеличивая постнагрузку на ПЖ. Структурные изменения правых отделов сердца включают следующие звенья: гипертрофию, затем дилатацию ПЖ, увеличение размеров ПП и относительную трикуспидальную регургитацию (ТР).  Трикуспидальная регургитация возникает из - за дилатации ПЖ, вызванной перегрузкой объемом (рисунок 2). 

Патофизиологические изменения при легочной гипертензии: обструктивная пролиферация легочных артерий мелкого калибра приводит к повышению легочно - сосудистого сопротивления и к увеличению постнагрузки на правый желудочек. Эти изменения приводят к ремоделированию сердца (дилатационной гипертрофии, снижению сократимости правого желудочка, дилатации правого предсердия, «выбуханию» межжелудочковой перегородки, уменьшению размеров левого желудочка и правожелудочковой дисфункции. Симптомы и прогноз выживаемости зависят от выраженности гемодинамических изменений и ремоделирования камер сердца.

European Heart Journal Supplements (2007) 9 (Supplement H), H68 - H74 doi: 10.1093/eurheartj/sum055.

Рисунок 2. Патологические изменения, приводящие к ремоделированию сердца

Дилатация ПЖ приводит к дисфункции ЛЖ. Дисфункция ЛЖ вызвана выбуханием межжелудочковой перегородки в полость ЛЖ, во время систолы и диастолы, из - за расширенного  ПЖ. В результате снижается наполнение ЛЖ артериальной кровью, уменьшается СВ ЛЖ. Также происходит уменьшение размеров ЛЖ, изменяется его форма.  Данные изменения приводят к снижению систолического АД и толерантности к физическим нагрузкам.

Низкое системное давление вместе с высоким диастолическим давлением ПЖ приводит к снижению коронарного кровотока, вследствие чего возникает ишемия миокарда. Ишемия клинически проявляется болями за грудиной. В свою очередь ишемия приводит к еще большему усугублению дисфункции миокарда ПЖ [37]. Вышеописанные изменения приводят к дилатации сердца, развитию сердечной недостаточности, которая является основной причиной смерти данной категории больных.

Диагностика ЛАГ проводится на основании клинических данных и данных инструментальных методов обследования, позволяющих верифицировать признаки высокой ЛГ (дилатацию правых отделов сердца). Для верификации диагноза ИЛГ существуют определенные алгоритмы  обследования. Алгоритмы диагностики ЛГ включены в Европейские (2009 г.) [31] и Российские рекомендации (2007 г.) [4,3].  В российских рекомендациях выделено всего четыре этапа для выявления ЛГ:

1.2.1. Возможности эхокардиографии, как метода скрининга при легочной гипертензии

С целью верификации диагноза ЛГ используют инвазивные и неинвазивные методы диагностики. К неинвазивным методам относятся ЭКГ, ВКГ, ФКГ, рентгенография органов грудной клетки, ЭхоКГ. Все выше перечисленные неинвазивные методы диагностики, кроме ЭхоКГ, отражают косвенные признаки о перегрузке правых и левых отделов сердца.

Эхокардиография позволяет получить данные о морфологическом строении и функциональном состоянии миокарда. С помощью данного метода возможно провести оценку правых отделов сердца, оценить функцию трикуспидального клапана (ТК), степень трикуспидальной регургитации (ТР), выраженность дилатации легочной артерии (ЛА) и ее ветвей, а также оценить вклад парадоксального движения МЖП и др. Кроме этого ЭхоКГ дает возможность исключить патологию левых отделов сердца, которая может приводить к развитию ЛГ. Оценка функционального состояния возможна при исследовании систолической, диастолической функции миокарда по данным тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии (ТМД), также возможна при расчете СВ и процентного изменения площади ПЖ и др.  Кроме того с помощью ЭхоКГ можно количественно измерить уровень систолического и диастолического  ДЛА (СДЛА, ДДЛА).  Во время ЭхоКГ исследования сердца возможна диагностика осложнений правожелудочковой СН: выявление гидроперикарда, гидроторакса, асцита. Эти данные помогают при оценке ФК СН. Данный метод позволяет выявить врожденные и приобретенные  пороки сердца, заподозрить наличие патологии легких. В зависимости от результатов ЭхоКГ возможно определить класс ЛГ и дифференцированно подойти к определению дальнейшей тактики лечения пациентов.  Таким образом, ЭхоКГ является безопасным, информативным и неинвазивным методом диагностики ЛГ.