«Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» (стр. 23 )

Несмотря на то, что у пациентов в подгруппе АК все показатели, отражающие ремоделирование сердца, исходно были в пределах нормальных значений, на фоне терапии АК была получена достоверная положительная динамика в виде улучшения данных ЭхоКГ и увеличения толерантности к физическим нагрузкам. 

В подгруппе АК+БЗ также была положительная динамика  трансторакальных показателей: уменьшился переднезадний размер ПЖ (-0,4 см., p < 0,05); размер базального отдела ПЖ (-0,5с м., p < 0,05) и  площадь ПП (-1,7 см2, p>0,05); увеличился конечно - диастолический размер ЛЖ (+0,19 см., p < 0,05). Отмечалась достоверная положительная динамика показателей ТМД: S'тк (+2,1 см/сек, p < 0,05); S'мк (+0,93 см/сек, p < 0,05); E'тк (+1,8 см/сек, p < 0,05); E'мк (+2,2 см/сек, p < 0,05). В режиме strain продемонстрирована положительная динамика от среднего отдела ЛЖ (+2,8, p < 0,05) по сравнению с исходными данными. 

Во время ЭхоКГ исследования для  оценки ремоделирования использовались следующие показатели: ПЗР ПЖ, КДР ЛЖ, ТПСПЖ, базальный размер ПЖ из 4-х камерной позиции, размер выходного отдела ПЖ в проксимальном и дистальном отделах, размер ствола ЛА, оценка площади ПП, размер ЛП.

При сопоставлении данных, отражающих ремоделирование, между двумя подгруппами было показано, что эффект от проводимого лечения сопоставим в двух подгруппах - АК и АК+БЗ. Постоянный контроль за пациентами с ОФП(+) необходим, т. к. не все пациенты на монотерапии АК достигают положительного клинического эффекта. Пациентам, которые на терапии АК не достигли стабильного положительного эффекта (т. е пациенты не достигли II ФК и прироста дистанции в Т6МХ до абсолютной величины > 380 метров), необходимо лечение комбинацией препаратов - АК+бозентан. Таким образом, своевременно инициированная патогенетическая терапия показывает лучший результат у  пациентов с ОФП(+) со II - III ФК.

Кроме оценки ремоделирования на фоне проводимой терапии выполнена оценка функционального состояния миокарда ПЖ и ЛЖ с использованием режима ТМД.  Не было различия показателей систолической и диастолической функции желудочков между пациентами с ОФП(+) на монотерапии антагонистами кальция и на комбинированной терапии антагонистами кальция и бозентаном.

В конце терапии продемонстрирована положительная динамика показателей ТМД, отражающих функцию миокарда на региональном уровне. Наиболее выраженная положительная динамика систолических и диастолических скоростей на региональном уровне была в подгруппе пациентов на комбинированном лечении АК+БЗ, чем в подгруппе АК.  У данных пациентов нормализовалась систолическая и диастолическая функция желудочков на фоне 12 - недельной терапии.

При сопоставлении данных систолических и диастолических скоростей ПЖ и ЛЖ на региональном уровне на фоне курсового лечения между подгруппами АК и АК+БЗ существенных различий выявлено не было.

Эффективность терапии  бозентаном в течение 12 недель у пациентов ИЛГ с ОФП(-) не вызывает сомнений, т. к. улучшаются показатели центральной гемодинамики, улучшается насосная функция сердца (измеренная с помощью КПОС и ЭхоКГ), увеличивается толерантность к физическим нагрузкам и улучшаются показатели функционального состояния сердца (белок NT-proBNP).

В подгруппе пациентов ИЛГ с ОФП(+) на монотерапии АК пациенты достигли стабильного клинического эффекта, что проявлялось уменьшением уровня белка NT-proBNP, увеличением толерантности к физическим нагрузкам и улучшением ФК.

До сих пор нет данных о том, как терапия бозентаном влияет на пациентов со II ФК (ВОЗ). В нашем исследовании пациенты подгруппы АК+БЗ были преимущественно II ФК. Согласно полученным результатам показано, что терапия бозентаном эффективна у этой категории больных. У пациентов в конце 12 - недельной терапии наблюдаются положительные изменения показателей центральной гемодинамики, снижается уровень гемоглобина, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам и снижается уровень белка NT-proBNP.

На фоне лечения выявлено улучшение данных гемодинамики, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение ФК у пациентов во всех подгруппах (на фоне терапии бозентаном, антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном). 

При сопоставлении данных пациентов из подгрупп АК и АК+БЗ получилось, что результаты пациентов на терапии АК не отличаются или могут быть хуже результатов больных на комбинированной терапии АК+БЗ. В связи с этим,  необходим регулярный контроль за клиническим состоянием пациентов с ОФП(+) на терапии АК, с оценкой эффективности проводимой терапии. Для оценки эффективности проводимой терапии достаточно выполнения Т6МХ. При отсутствии положительного клинического эффекта по данным теста 6-ти минутной ходьбы пациентам необходимо назначение комбинированной терапии АК+БЗ.

Согласно данным ЭхоКГ, полученным на фоне лечения,  и их сопоставления с результатами КПОС показано, что терапия бозентаном эффективна у больных с ИЛГ разных функциональных классов. Также доказано, что метод ЭхоКГ может использоваться для оценки эффективности проводимой терапии у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

У больных с идиопатической легочной гипертензией отмечалась достоверная корреляция между показателями систолического давления в легочной артерии, оцененных по данным эхокардиографии и по результатам катетеризации правых отделов сердца (r = 0,8; 0,96, p < 0,05), при проведении острой фармакологической пробы с ингаляционным оксидом азота.
У больных ИЛГ с отрицательной вазореактивной пробой отмечалось более выраженное ремоделирование сердца по сравнению с пациентами с положительной острой фармакологической пробой: большая дилатация правых отделов и компрессия левых отделов сердца, а также более выраженные нарушения систолической и диастолической функции желудочков сердца.
Положительная динамика показателей тканевой миокардиальной допплерографии на фоне проведения острой фармакологической пробы с оксидом азота может рассматриваться как дополнительный предиктор положительного вазореактивного ответа у больных с ИЛГ. 
У больных ИЛГ с отрицательным вазореактивным ответом на оксид азота терапия бозентаном в дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель оказывала положительный клинический и гемодинамический эффект в виде прироста дистанции в тесте 6-ти минутной ходьбы, уменьшения одышки по Боргу, улучшения показателей эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца, что сопровождалось уменьшением уровня NT-proBNP (p < 0,05).

У больных ИЛГ с положительной острой фармакологической пробой, получавших длительную терапию антагонистами кальция, и не достигших  стабилизации клинического состояния, присоединение бозентана в дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель приводило к увеличению толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению легочно - сосудистого сопротивления по данным катетеризации правых отделов сердца и улучшению показателей ремоделирования, систолической и диастолической функции правого желудочка по данным эхокардиографии (p < 0,05).
Комбинированная терапия антагонистами кальция и бозентаном у больных ИЛГ с положительным вазореактивным ответом, но с отсутствием стабильного клинического состояния приводит к положительной динамике, которая сопоставима с результатами пациентов со стабильным клиническим эффектом, получающих терапию антагонистами кальция в течение 12 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с ИЛГ помимо стандартной ЭхоКГ следует использовать метод тканевой миокардиальной допплерографии для комплексной оценки функционального состояния правого желудочка в покое и на фоне острой фармакологической пробы. Маркерами отрицательной острой фармакологической пробы на фоне ингаляционного оксида азота являются показатели тканевой миокардиальной допплерографии: E'мк ≤ 5,8 см/сек и E'тк ≤ 4,45 см/сек и уровень СДЛА > 63,5 мм рт. ст.
С помощью метода дискриминантного анализа с учетом показателей СДЛА и тканевой миокардиальной допплерографии вычислена формула, позволяющая разделить пациентов на группы с положительным или отрицательным вазореактивным ответом.
Назначение бозентана  в суточной дозе 250 мг в течение минимум 12 недель  целесообразно для увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения показателей эхокардиографии и центральной гемодинамики у пациентов ИЛГ с отрицательной острой фармакологической пробой.
Пациентам ИЛГ с отсутствием стабильного клинического эффекта на фоне монотерапии антагонистами кальция целесообразно присоединение  бозентана в дозе 250 мг в сутки  в течение минимум 12 недель с целью увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения показателей ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда и уменьшения легочно - сосудистого сопротивления по данным катетеризации правых отделов сердца.

Список литературы:

1. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии. М., 2006.

2. Оценка структурно-функционального состояния правых отделов сердца по данным тканевой миокардинальной допплероэхокардиографии и нейрогуморального статуса у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2010.

3. , Первичная легочная гипертензия.// М., Нолидж, 1999; 57-128.

4. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (6), Приложение 2.

Национальные рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии.

5. , Тканевое допплеровское исследование миокарда. Москва, "Реал Тайм" 2006.

6. Первичная легочная гипертензия: вопросы патогенеза и дифференцированных путей лечения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1996.

7. Allanore Y., Meune C., Vignaux O., et al. Bosentan increases myocardial perfusion and function in systemic sclerosis: a magnetic resonance imaging and Tissue-Doppler echography study. J Rheumatol. 2006 Dec;33(12):2464-9.

8. Anavekar N. S., Gerson D., Skali H., et al. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study. Echocardiography. 2007 May;24(5):452-6.

9. Badesch D. B., Raskob G. E., Elliott C. G., et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010 Feb;137(2):376-87. .