Медицинская биохимия (стр. 32 )

Занятие 37. шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Вопросы для подготовки к занятию

Шестичленные азото - и кислородосодержащие насыщенные и ароматические гетероциклические соединения и их производные. Строение пиридина, пиранов, пиронов. Ароматичность пиридина. Хинолин и изохинолин: их строение и ароматичность. Основность пиридина, хинолина и изохинолина.  Реакции электрофильного замещения. Реакции окисления. Реакции алкилирования. Медико-биологическое значение шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом и их производных.

Содержание занятия

Обсуждение вопросов по теме занятия. Контроль усвоения темы.

Типовые обучающие вопросы и эталоны ответов на них

Вопрос 1. Объясните, почему пиридин обладает выраженными основными свойствами, а пиррол проявляет слабые основные свойства? Сравните основность пиридина и алифатических аминов.

Ответ. Пиридин имеет свободную пару электронов на sp2-орбитали азота и поэтому способен реагировать с протоном, т. е. проявляет основные свойства. Пиридин как основание (Kb = 2?10-9) значительно сильнее, чем пиррол (Kb = 2,5?10-14), и более слабое основание, чем алифатические амины (Kb ?10-14). Пиррольный атом азота не склонен присоединять протон, т. е. не является центром основности. Это объясняется тем, что неподелённая пара электронов пиррольного атома азота находится на негибридной p-орбитали  и участвует в циклическом ароматическом сопряжении.

Более низкую основность пиридина по сравнению с алифатическими аминами можно объяснить следующим образом. Азот в алифатических аминах имеет sp3-гибридизацию, а в пиридине — sp2-гибридизацию. Электроны на р-орбиталях находятся дальше от ядра и поэтому слабее удерживаются, т. е. легче взаимодействуют с протоном, чем электроны на s-орбиталях. В тоже время р-характер орбитали алифатических аминах (доля
р-орбитали в sp3-гибридной орбитали составляет 3/4) больше, чем в пиридине (доля р-орбитали в sp2-гибридной орбитали — 2/3). Следовательно, свободная электронная пара в пиридине труднее взаимодействует с протоном, чем электронная пара азота в алифатических аминах.

хлорид пиридиния

Вопрос 2. Как будет взаимодействовать 2,3-дихлорпиридин
а) с разбавленной серной кислотой, б) с концентрированной серной кислотой при нагревании? Для реакций электрофильного замещения приведите механизмы.

Ответ. В водном растворе серной кислоты сульфирующая частица не образуется вследствие того, что кислота практически полностью диссоциирована:

H2SO4  +  H2O  >  H3O+  +  HSO4?,

поэтому разбавленная кислота не сульфирует. Пиридин имеет свободную пару электронов на sp2-орбитали азота и поэтому способен реагировать с протоном, т. е. проявляет основные свойства.

2,3-дихлорпиридиния гидросульфат

С концентрированной серной кислотой при нагревании протекает реакция сульфирования. В молекуле 2,3-дихлорпиридина в положениях 2 и 3 находятся элетроноакцепторные заместители (атомы хлора), но обладающие +М-эффектом, т. е. ориентирующие вступающий электрофил в орто - и пара-положения (как в бензольном кольце). Однако их ориентация несогласованная и поэтому электрофил будет вступать в свободное ?-положение (как в незамещённом пиридине), т. е. в положение 5.

Реакции сульфирования протекают в сильнокислой среде, поэтому первой стадией этих процессов является протонирование, а затем — атака электрофила.

Вопрос 3. Приведите схему реакции получения амида никотиновой кислоты из ?-пиколина.

Ответ. Один из способов получения никотинамида в наиболее мягких условиях может быть таким: ?-пиколин (3-метилпиридин) окисляется без нарушения цикла в никотиновую кислоту; взаимодействие никотиновой кислоты с тионилхлоридом приводит к образованию хлорангидрида никотиновой кислоты; затем при его взаимодействии с аммиаком образуется никотинамид.

?-пиколин        никотиновая кислота        хлорангидрид        никотинамид

  никотиновой кислоты

Контрольные вопросы и задачи

По каким критериям пиридин и хинолин относят к ароматическим соединениям? Приведите примеры, характеризующие осн?вные и нуклеофильные свойства пиридина. Сравните реакционную способность пиридина и бензола в реакциях электрофильного замещения. Какие факторы способствуют более сложному течению реакций электрофильного замещения в пиридине по сравнению с бензолом? Почему для пиридина возможны реакции нуклеофильного замещения, не характерные для бензола? Сравните реакционную способность бромбензола, 2-бром-пиридина и 3-бромпиридина в реакциях нуклеофильного замещения атома галогена на этоксигруппу при взаимодействии с этилатом натрия. Приведите механизмы реакций взаимодействия 2-хлорметилпиридина с а) избытком твёрдой щёлочи при нагревании, б) хлором (1 моль) на свету. Поясните. Приведите основные таутомерные формы для 2-гидрокси-пиридина, 3-гидроксипиридина и 2-аминопиридина. Приведите механизмы реакций взаимодействия 2,5-диамино-пиридина с а) разбавленной соляной кислотой, б) концентрированной серной кислотой. Что происходит при обработке смеси 1 моля 2-метилпиридина и 1 моля 3-метилпиридина диизопропиламидом лития (1 моль) и затем йодметаном (1 моль)? Приведите механизм реакций нитрования хинолина и изохинолина. Объясните направление реакций. Какое положение в хинолине и изохинолине наиболее склонно к реакциям с нуклеофильными реагентами и почему? Приведите механизм реакции Чичибабина для хинолина, изохинолина. Напишите схему реакции получения изоникотиновой кислоты путем окисления ?-пиколина. Сравните поведение пиридина и бензола в реакциях окисления цикла и восстановления цикла.

Занятие 38. шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

Вопросы для подготовки к занятию

Шестичленные азотосодержащие насыщенные и ароматические гетероциклические соединения с двумя гетероатомами их производные. Строение и ароматичность пиримидина, пиразина, пиридазина; основность насыщенных и ароматических гетероциклов. Реакции электрофильного и радикального замещения для диазинов и их производных, реакции окисления, алкилирования. Медико-биологическое значение шестичленных гетероциклов с двумя гетероатомами и их производных.

Содержание занятия

Обсуждение вопросов по теме занятия. Контроль усвоения темы.

Типовые обучающие вопросы и эталоны ответов на них

Вопрос 1. В чём различие взаимодействия при нагревании с концентрированной серной кислотой а) пиримидина, б) 2,4-ди-гидроксипиримидина. Приведите механизмы реакций.

Ответ. Незамещённый пиримидин в реакции электрофильного замещения не вступает, молекула пиримидина при нагревании с концентрированной серной кислотой протонируется. Присоединение второго протона — чрезвычайно сложный процесс, и возможен лишь в концентрированных растворах очень сильных кислот, таких как серная.

В кольце молекулы 2,4-дигидроксипиримидина находятся две гидроксильные группы (являющиеся электронодонорами). Это способствует течению реакции по механизму электрофильного замещения; наиболее активно в молекуле для SE-реакций положение C5.

Вопрос 2. Какой вид таутомерии характерен для пурина.

Ответ. Для пурина характерна прототропная таутомерия за счет миграции протона между атомами азота имидазольного кольца. В кристаллическом состоянии пурин существует в виде 7Н-таутомера, однако в растворе 7Н-пурин и 9Н-пурин представлены примерно в равных количествах.

9H-пурин                        7Н-пурин

Контрольные вопросы и задачи

Почему дипротонные соли диазинов трудно образуются? Какой из хлордиазинов вступает в реакции нуклеофильного замещения в наиболее жёстких условиях? Почему? В чем различие протекания реакции Чичибабина для пиримидина, пиразина. Как будет взаимодействовать с данным реагентом барбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин)? Какие два вида таутомерии характерны для барбитуровой кислоты? Как исходя из пентандиона-2,4 можно получить следующие соединения: 4,6-диметилпиримидин, 4,6-диметилпиримидинон-2, 2-амино-4,6-диметилпиримидин? Докажите соответствие пурина критериям ароматичности. Пурин проявляет амфотерные свойства. Напишите схемы образования солей пурина с калием и серной кислотой. Приведите механизмы реакций взаимодействия со щёлочью пиридазина, пиримидина, пурина. Приведите механизм реакции превращения 2,6-дигидрокси-пурина (ксантина) в 1,2,3,6-тетрагидро-1,3,9-триметил-2,6-диоксопурин (кофеин). Изобразите структуру замещённого пурина, образующегося при нагревании 4,5,6-триаминопиримидина с формамидом. Приведите механизм реакции.

Занятие 39. нуклеиновые кислоты. Алкалоиды

Вопросы для подготовки к занятию

Строение производных пиридина: урацила, тимина, цитозина, барбитуровой и оротовой кислот; их кислотно-основные свойства и отношение к электрофилам. Строение пурина и его производных: гипоксантина, ксантина, мочевой кислоты, аденина, гуанина; их кислотно-основные свойства. Таутомерия азотистых оснований нуклеиновых кислот.

Общая характеристика алкалоидов. Химическая классификация и важнейшие группы алкалоидов. Представители разных групп алкалоидов, их физико-химические и физиологические свойства и медико-биологическое значение.