Синдромы критических состояний (стр. 29 )

Глава 9

ИММУНОЛОГИЯ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Несмотря на то что в практической медицине многие быстро развивающиеся тяжелые состояния, связанные с нарушением функции системы иммунитета, известны относительно давно, только в последние годы появилась возможность правильно их оценивать и классифицировать. Состояния резистентности и устойчивости, которые мы расцениваем как норму, во многом определяются иммунным реагированием. Не будет преувеличе­нием сказать, что система иммунитета является одной из основных систем, обеспечивающих постоянство (главным образом генетическое) внутренней среды организма. Нарушения дея­тельности этой системы могут быть фатальными. Сепсис и ана­филактический шок, некротический иммунокомплексный васкулит и ангиальный отек, криз отторжения и сывороточная бо­лезнь — вот далеко не полный перечень быстро нарастающих по, тяжести иммунопатологических состояний, представляющих угрозу для жизни.

Важность затронутой темы объясняется еще и тем обстоятельством, что в последние годы расширился допустимый уро­вень манипулирования в организме человека. При этом сняты многие возрастные ограничения. Все больше чужеродного ма­териала попадает в организм парентерально, энтерально и через дыхательные пути. Естественно, в этих условиях система им­мунитета, главными функциями которой являются распознава­ние и элиминация генетически чужеродного, испытывает в опре­деленной степени давление и может давать сбой в своей работе. В абсолютном большинстве случаев последствия такого сбоя приносят массу неприятностей. Понимание этих процессов, пра­вильная и своевременная их диагностика, профилактика и кор­рекция являются важными задачами современной медицины.

9.1. Иммунная недостаточность и сепсис

Согласно современным концепциям этиологии инфекционного процесса, при нарушении специфического защитного механизма возникает инфекция, тип которой зависит от природы иммун­ного дефекта. Если ранее иммунная недостаточность рассматри­валась как редкое событие, то сейчас считается, что она встречается довольно часто: в неонатальном периоде, при недостатке белка или витаминов в пище при различного рода интоксикациях, злокачественных опухолях и в процессе их лечения, при различного рода стрессах, нарушениях обмена и др. Существу­ют и генетические поздно проявляющиеся дефекты.

Реализм сменил эйфорию, продолжавшуюся несколько де­сятилетий и связанную с успешным применением антибиотиков. Возникли проблемы, связанные с инфекциями микроорганизма­ми, являющимися частью нормальной микрофлоры, с которыми больной еще несколько дней назад поддерживал мирное сосу­ществование. При нарушении иммунной защиты происходят быстрый рост и распространение безвредной в норме микрофлоры дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей.

Сепсис представляет собой тяжелейшую форму генерализо­ванной инфекции, являющуюся следствием несостоятельности защитных реакций. В механизмах его возникновения и патоге­незе в определенные периоды на первый план могут выступать различные факторы: снижение фагоцитоза, обусловленное не­достаточностью или потреблением антител, появление в крови блокирующих субстанций и вторичный иммунный дефицит, сме­на или присоединение другого возбудителя, интоксикация и по­ражение внутренних органов, нарушение в свертывающей систе­ме крови и др.

Нарушение иммунной защиты при сепсисе. В системе противоинфекционной защиты организма существуют три функцио­нальных уровня. Первый — это барьеры на пути инвазии. Они включают кожу, слизистые оболочки, секрет, который нередко оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие, механически выводит микроорганизмы или стимулирует рост одних микробов, препятствующих размножению других. В боль­шинстве случаев клиническим проявлениям сепсиса предшест­вуют механические, физические или трофические нарушения це­лости кожных покровов или слизистых оболочек. Входными во­ротами инфекции могут быть локальные очаги воспаления, места инъекций, введения катетера и др. Тщательно собранный анамнез и клиническое обследование в большинстве случаев по­зволяют выявить места повреждения.

Второй уровень — фагоцитоз. Микробы, проникшие через барьеры, обнаруживаются, поглощаются и перевариваются в ре­зультате процесса, известного как фагоцитоз. Фагоцитарная си­стема организма представлена циркулирующими в крови и со­держащимися в рыхлой соединительной ткани нейтрофильными гранулоцитами и моноцитами, а также клетками ретикулоэндотелиальной системы. Фагоцитарная система — мощная, хорошо развитая и организованная, эффективная система защиты. Од­нако для ее нормального функционирования объект фагоцитоза должен быть обязательно «промаркирован» антителами (имму­ноглобулины). Это необходимо для распознавания микроорга­низмов в качестве чужеродного материала. Если нет антител, то фагоцитоз отсутствует или крайне мало выражен. Большинство пиогенных и кишечных бактерий патогенны только в от­сутствие фагоцитов. Попадая внутрь фагоцита, они быстро по­гибают. В большинстве случаев патогенность этих бактерий проистекает от неспособности иммунной системы достаточно эффективно опсонизировать их антителами (рис. 9.1).

Рис. 9.1. Аллергическая атоническая реакция с уча­стием клеток иммунной си­стемы, гуморальных факторов и клеток-мишеней (схема).

1 — Ig Е — образующая клетка; 2 — лаброцит; 3 — клетки-мишени; 4 — lg Е-антитела; 5 — аллергены; 6 — медиаторы.

Кроме антител, главным опсонином является комплемент, особенно его третий компонент — С3b. Например, антитела к пневмококку типа 7 не инициируют фагоцитоз нейтрофильными гранулоцитами, выделенными из крови человека. Только после того, как С3b фиксируется на стенке бактерий, происходит им­мунное прилипание и фагоцитоз становится эффективным. Инка­псулированные стафилококки могут быть опсонизированы как антителами, так и С3b-компонентом комплемента. В ряде слу­чаев опсонизация может быть нарушена и ничто не сдерживает лавинообразного нарастания концентрации патогенного фактора и продуктов его метаболизма. Сказанное можно проиллюстри­ровать следующими примерами.

1. При изучении плевральной жидкости у больных тяжелым гнойным плевритом определялись продукты расщепления IgG. Протеазы Streptococcus pneumoniae разрушают иммуноглобули­ны (антитела) у человека. Аналогичным образом могут действо­вать и протеазы Pseudomonas aeruginosa [Doring G. et al, 1984].

2. Свободно циркулирующие бактериальные поверхностные антигены, такие как полирибозилфосфат, при инфекции Hemophilus influenzae могут адсорбировать антитела, перед тем как последние примут участие в фагоцитозе. Это состояние получи­ло название «синдром селективной недостаточности потребле­ния» [Barandum S. et al., 1983].

3. Процесс фагоцитоза может быть нарушен в самом начале и привести к непредсказуемым осложнениям. Так, циркулирую­щие антитела класса IgA, не активирующие систему компле­мента и не инициирующие фагоцитоз, могут своим присутствием на бактериальной стенке блокировать начальный период иммун­ного эффекторного механизма фагоцитоза, что может привести к генерализации инфекции. Такой опосредованный IgA-ингибирующий эффект может представлять большую опасность при менингите. Этим феноменом объясняются слабая опсонизация менингококка и нередкий летальный исход при менингите.

В то же время свободно циркулирующие в крови иммунные комплексы независимо от их природы могут блокировать ре­цепторы к Fc IgG на поверхности фагоцитов и снижать их бак­терицидную активность. Эта ситуация нередко встречается при уже развившейся инфекции. При уточнении анамнеза в таких случаях выясняется, что сепсису предшествовало заболевание, протекавшее с повышением температуры и клиническими про­явлениями нарушения функций легких, кишечника или мочепо­ловых органов.

Снижение фагоцитоза в условиях инфекции, не контролируе­мой антибиотиками, быстро приводит к генерализации процесса и присоединению вторичной инфекции — грибковой, бактери­альной, вирусной. Блокирование рецепторов на поверхности фагоцитов и их «ослепление» встречаются довольно часто при аутоиммунных процессах, протекающих с высоким уровнем им­мунных комплексов в сыворотке крови: системной красной вол­чанке, синдроме Фелти, ревматоидном артрите.

Третий уровень защиты организма от патогенных факторов бактериальной природы представлен антителами, образующи­мися в плазматических клетках и циркулирующими в сыворот­ке, а также большим количеством лимфокинов — трансмиттеров иммунной системы, образуемых сенсибилизированными лимфо­цитами. Идентифицировано 5 классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE, IgD), или антител, каждый из которых выполня­ет специфическую гуморальную иммунную функцию. После кон­такта с инородным материалом (антиген) или после «сигнала» от Т-лимфоцитов или макрофагов В-лимфоциты быстро делятся и дифференцируются в плазматические клетки, активно проду­цирующие антитела. Последние в количествах, превышающих не­обходимые, начинают появляться в кровотоке спустя 48—72 ч после первичного контакта В-лимфоцитов с антигеном [Пет­ров Р. В., 1983].

Диагностика иммунной недостаточности. Современная лабо­ратория клинической иммунологии имеет довольно широкий набор диагностических тестов. Существуют тесты общего по­рядка: Т - и В-лимфоциты, бласттрансформация, уровень имму­ноглобулинов в сыворотке крови. При необходимости выполня­ются дополнительные исследования [ и др., 1982].

Неспособность человека образовывать антитела в нужных количествах или задерживать их в циркуляции способствует развитию характерных клинических проявлений, известных как «синдром недостаточности антител». Больные в таких случаях аномально подвержены инфекциям, особенно рецидивирующим-бактериальным. Инфекции с трудом поддаются терапии анти­биотиками. При иммунологическом обследовании обращает на себя внимание уменьшение в сыворотке крови концентрации всех классов иммуноглобулинов или отсутствие повышения их уровня, характерного для инфекционного процесса. Однако при селективных формах недостаточности антител генерализованные инфекции могут протекать при нормальном или даже повышен­ном уровне иммуноглобулинов.

У детей, родившихся преждевременно (срок беременности: 30—37 нед), обнаруживается выраженная гипогаммаглобулинемия. Она является следствием незрелости плаценты и ее неспо­собности транспортировать IgG, а также отсутствия синтеза антител у плода. У детей, рожденных в срок, сохраняется до­вольно высокий уровень IgG в сыворотке. Однако данный белок имеет материнское происхождение и концентрация его по­нижается в течение первых недель жизни. Частота тяжелых ге­нерализованных инфекций у новорожденных составляет от 0,2 до 1,5%. Следует помнить, что в 35% случаев смерть в течение первого года жизни является следствием сепсиса или септиче­ской пневмонии. Иммунологическая незрелость плода является важнейшим фактором возникновения перинатальных инфекций. Даже в настоящее время, несмотря на антибиотики, леталь­ность новорожденных при сепсисе очень высока.

По мере инволюции органов иммунной системы у лиц пожи­лого или старческого возраста первичный иммунный ответ мо­жет существенно не изменяться. Однако снижение разнообразия иммуноглобулинов (антитела) прогрессирует. Их концентрация в сыворотке может оставаться нормальной, а за счет избыточ­ной моноклональной пролиферации даже увеличиваться.

Врожденная недостаточность антител проявляется как ано­мальная подверженность инфекциям, особенно рецидивирующим инфекциям респираторного или желудочно-кишечного тракта. Нередко начало септицемии связано с локальным воспалитель­ным процессом. Врожденные нарушения проявляются клиниче­ски в раннем детском возрасте или позже, особенно в 20—30 лет. Диагностика этой формы недостаточности антител осно­вывается обычно на определении иммуноглобулинов сыворотки крови. Происходит снижение уровня всех иммуноглобулинов или отдельных классов, или субклассов. Селективный врожденный дефект, проявляющийся отсутствием или снижением синтеза од­ного из субклассов IgG или отсутствием антител определенной специфичности, возможен и при нормальном уровне иммуногло­булинов.

Рис. 9.2. Клеточный и гу­моральный иммунные отве­ты (схема).

1 — В-лимфоцит; 2 — плазма­тическая клетка: 3 — нейтрофильный гранулодит; 4 — бактерия; 5 — звездчатый ретику-лоэндотелиоцит; 6 — иммуно­глобулины (антитела); 7 — С3b-компонент комплемента; 8 —рецептор к С3b; 9 —рецеп­тор к Fc иммуноглобулина.

Приобретенный (симптоматический) синдром недостаточно­сти антител встречается довольно часто при многих заболеваниях. Не всегда можно установить, является недостаточность антител вторичной для данного заболевания или она была при­чиной и вызвала его. Нарушения этого типа наиболее харак­терны при опухолях лимфоретикулярных тканей, особенно имею­щих В-клеточную природу: хроническом лимфолейкозе, лимфомах, доброкачественной и злокачественной парапротеинемии и др. Происходит уменьшение числа или полное исчезновение нормальных поликлональных, секретирующих иммуноглобулины плазматических клеток в костном мозге и лимфоидной ткани. Нормальные клетки замещаются злокачественными, внешне имеющими интактную структуру. В некоторых случаях ткани, участвующие в формировании иммуноглобулинов, могут быть разрушены лимфотропным вирусом (в частности, при инфекци­онном мононуклеозе).

В отсутствие иммунологических нарушений недостаточность специфических антител может развиться в процессе инфекцион­ного заболевания, если продукция специфических антител от­стает от их потребления, иначе говоря, связывания антигена. Этот синдром получил название «селективная недостаточность потребления». Возникает временная селективная недостаточ­ность антител, которая часто ассоциируется с нормо - и даже гипериммуноглобулинемией. Такое маскированное иммунодефи-цитное состояние постоянно прогрессирует, если синтез нормаль­ных антител ограничен (например, у недоношенных детей, при старении и фармакологической или лучевой иммунодепрессии) [Barandum S. et al., 1983].

В большинстве случаев при сепсисе изменяются многие иммунологические показатели. Характеризуя состояние иммунной системы при сепсисе в целом, можно говорить о глубоком им­мунном дефиците, который, несомненно, является причинным и осложняющим фактором в течении заболевания. Сепсис, на­чавшись на фоне иммунной недостаточности, усугубляет ее, нередко до фатального состояния. Этим можно объяснить при­соединение другой инфекции, смену возбудителя, появление ал­лергических процессов, нарушение регенерации.

На рис. 9.3 в виде радиусов в системе полярных координат отложены иммунологические показатели, конкретных людей в процентах к норме (группа из 25 здоровых людей), представ­ленной в виде окружности. Результаты отдельных тестов, ха­рактеризующих функционирование иммунной системы, пред­ставлены в виде векторов: лимфоциты в 1 мм3 крови (Лф), Т-лимфоциты в абсолютных значениях на 1 мм3 крови и в процентах (Т, Т%), вспомогательные клетки (Т4 и Т4%), супрессорные Т-клетки (Т8 и Т8%), реакция бласттрансформации in vitro под влиянием КонА (Is), IgM, IgA, IgG, IgE —иммуно­глобулины в сыворотке крови, В-лимфоциты (В), фагоцитоз (Фг), соотношение к - и А,-цепей иммуноглобулинов в сыворотке. Иммунологические показатели интактного донора (см. рис. 9.3) отличаются не более чем на 10% от средних значений нормы. Площадь многоугольника, в определенной степени характери­зующая иммунный статус человека, приближается к площади круга (норма).

Рис. 9.3. Иммунный статус интактного донора (а), больного в предсептиче-ском состоянии (б) и при сепсисе (в). Объяснение в тексте.

Результаты обследования больного представлены на рис. 9.3, б, в (предсептическое состояние и сепсис). При сепсисе быстро уменьшается площадь многоугольника. Происходит как бы «коллапс» в иммунной системе, причем это касается как реакций клеточного иммунитета (левая сторона многоугольни­ка), так и гуморального (правая сторона). Следствием дисба­ланса в иммунной системе может быть повышение уровня IgE, имеющего прямое отношение к аллергическим реакциям (см. выше).

Принципы профилактики и терапии септических состояний. Адекватная терапия заболеваний, вызывающих недостаточность иммунитета, компенсация сопутствующих нарушений микроцир­куляции, водно-солевого баланса, потери белка, а также хирур­гическая санация абсцесса, флегмоны или эмпиемы, детоксицирующая терапия и др. являются важными моментами эффектив­ной профилактики и терапии сепсиса.

К основным принципам терапии и профилактики сепсиса не­обходимо отнести: уход, применение антибиотиков, выведение ингибирующих факторов (плазмаферез, гемосорбция, гемодиа­лиз, селективная плазмафильтрация), заместительную терапию (препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, тимопептиды, свежезамороженная плазма, гипериммунная сы­воротка, лейкоцитная масса), стимуляцию эффекторного звена клеточного иммунитета.

Независимо от природы иммунной недостаточности (гипопротеинемия, облучение, интоксикация, кровопотеря и др.) у больных выявляется повышенная чувствительность к инфекции. В соответствии с этим и строится режим. В особо тяжелых слу­чаях (агаммаглобулинемия, агранулоцитоз) больного помеща­ют в палату, где обеспечивается стерильное содержание.

Антибиотики были и остаются эффективным средством ле­чения инфекционных осложнений при иммунной недостаточно­сти. Следует указать на два важных аспекта. Во-первых, анти­биотики эффективны только при сохранившихся иммунных ре­акциях. Многолетний опыт лечения больных с врожденным им­мунодефицитом свидетельствует, что без иммунного ответа не удается достигнуть положительных результатов. Во-вторых, при нарушении фагоцитоза рекомендуется использовать антибиоти­ки, избирательно накапливающиеся в макрофагах (например, рифампицин). Некоторые микроорганизмы способны выживать в фагоцитах и даже размножаться в них, следствием чего неред­ко бывает хроническая инфекция. Антибиотики, накапливаю­щиеся в фагоцитах, усиливают функцию инактивирования бак­терий.

Успех лечения антибиотиками зависит от ряда факторов: 1) идентификации возбудителя, что является крайне сложной задачей, если лечение сепсиса уже начато; 2) чувствительности микроорганизма к антибиотику; 3) транспорта антибиотика к месту инфекции в достаточной терапевтической концентрации.

Опыт показывает, что необходимы дополнительные знания, ка­сающиеся взаимоотношений между организмом, антибиотиком и микробом. Антибиотики сами по себе недостаточно эффектив­ны при лечении септических состояний. В лучшем случае они помогают выиграть время для проявления защитных реакций и для иммунологической ликвидации инфекции. В тех нередких случаях, когда защитные системы организма не работают, ан-тибиотикотерапия безуспешна.

При многих септических состояниях в сыворотке крови по­являются блокирующие факторы макромолекулярной природы, препятствующие нормальному течению иммунных реакций. Это могут быть иммунные комплексы, продукты жизнедеятельности микроорганизмов, эндо - и экзотоксины, разного рода протеазы, продукты распада тканей. Применение плазмафереза, гемосорбции или гемодиализа может способствовать восстановлению иммунного реагирования (рис. 9.3). На фоне детоксикационной терапии, достигаемой экстракорпоральными методами, повыша­ется эффективность всех последующих вмешательств.

Классическим показанием к заместительной терапии препа­ратами иммуноглобулинов для внутривенного введения являет­ся гуморальная иммунная недостаточность. Этот вид лечения рекомендуется при тяжелых бактериальных или вирусных ин­фекциях у больных со сниженным или нормальным уровнем иммуноглобулинов в сыворотке. При назначении препаратов этой группы исходят из того, что в основе тяжелых инфекций лежит либо первичная, либо вторичная недостаточность (по­требление) антител. Поливалентные препараты иммуноглобули­нов (иммуноглобулин внутривенный, гипериммунная сыворот­ка) содержат по крайней мере 10 млн различных типов антител.

Стимуляция эффекторного механизма клеточного иммуните­та позволяет усилить, иммунный ответ при профилактике бак­териальных и вирусных инфекций. Результат зависит от дозы и времени применения, а также от возраста больного и генетиче­ских факторов. Препараты иммуноглобулинов эффективны при хронических рецидивирующих инфекциях и при вспомогатель­ной терапии у больных различными видами опухолей. Их ис­пользуют с целью компенсации иммунодепрессии, вызванной облучением, химио - или стероидной терапией, а также при раз­личного рода стрессах. К стимуляторам эффекторного механиз­ма иммунных реакций относят левамизол, диуцифон, цимети-дин, интерферон и его индукторы.

Таким образом, достижения клинической иммунологии и иммунофармакологии и накопленный в последние годы опыт кор­рекции иммунодефицитных состояний позволяют сделать вывод, что современная клиническая медицина располагает средствами диагностики, профилактики и лечения иммунной недостаточно­сти, предшествующей сепсису или усугубляющейся на фоне era течения.

9.2. Иммунологические нарушения при экстремальных состояниях

Под влиянием экстремальных факторов (чрезмерные физиче­ские нагрузки, обширные хирургические вмешательства, гипо­ксия, ожоги и интоксикации) развивается комплекс реакций, имеющих неспецифический (стрессовый) и специфический, за­висящий от природы действующего фактора характер. Разрабо­таны определенные принципы лечения и компенсации послед­ствий воздействия таких факторов с целью поддержания посто­янства внутренней среды организма и сохранения жизнеспособ­ности. Эти достижения заслуженно разделяет реаниматология. Однако развитие познания открыло целую область, практи­чески неизвестную клинической медицине. Это касается зако­номерностей функционирования иммунной системы и иммуните­та как проявления данной функции. Современная реаниматоло­гия заслуженно гордится успехами в выведении из состояния клинической смерти, поддержании гемодинамики, функции внешнего дыхания, контролировании состояния ЦНС. Прихо­дится с сожалением признать, что часто после реанимационных мероприятий, когда кажется, что все опасности позади, с угро­жающей быстротой нарастают инфекционно-септические ослож­нения, являющиеся следствием непоправимых нарушений в си­стеме иммунитета. Принято считать, что чувствительность к ги­поксии в наибольшей степени выражена в клетках головного мозга. Однако лимфоцит — основной участник иммунных реак­ций — в силу своей структуры (2—3 митохондрии, слабо разви­тый эндоплазматический ретикулум, крайне малое количество цитоплазмы) также сильно страдает при гипоксии и других воздействиях антиметаболического характера. В патологии хо­рошо известен факт, что инволюция лимфоидной ткани является постоянным спутником многих критических состояний. С. С. Ba­ker и соавт. (1985), изучившие в 437 случаях причины смерти в результате множественных травм после автомобильной ката­строфы, установили, что у 78% погибших спустя 7 сут после травмы причиной смерти был сепсис.

Понимание смысла происходящих событий выходит за рамки теоретического вывода о снижении иммунного ответа и увеличе­нии степени иммунологического риска. С практической точки зрения важно разграничивать такие события, как иммунная не­достаточность и иммунодепрессия, — два разных состояния, тре­бующих специальной диагностики и лечения. Разрабатывая тактику терапии, следует учитывать этот динамический процесс в иммунной системе.

Иммунитет и стресс. Вилочковая железа, костный мозг, се­лезенка и лимфатические узлы одними из первых реагируют на возникновение состояния стресса у человека и эксперименталь­ных животных. Уменьшается масса органов, резко снижается количество клеток. При гистологическом исследовании можно видеть гибель отдельных клеток. В связи с этим возникает во­прос о физиологической сущности и адаптационной значимости данной системной реакции, так как лимфоидным клеткам при­надлежит исключительная роль в процессах иммунитета и под­держания клеточного гомеостаза — двух важнейших звеньев многообразия процессов, необходимых для активного сохране­ния нормальной и притом специфической структуры организма.

Изменения иммунологической реактивности, возникающие при стрессе, привлекают внимание исследователей относительно давно. Исследования проводились как при различного рода стрессовых воздействиях, так и при моделировании стресса вве­дением кортикостероидов или AKTF. [, 1979; Ro­gers М. F. et al., 1979; Schindier В. А., 1975]. Основным выво­дом данных работ является то, что стресс угнетает иммунный ответ и увеличивает подверженность организма определенным заболеваниям, особенно тем из них, возникновение которых тесно связано с нарушением иммунологических механизмов за­щиты, — инфекциям, злокачественным опухолям, аутоиммунным заболеваниям.

Различные по своей природе стрессовые факторы (травма, кровопотеря, ожоги, инфекции, яды), одинаковым образом дей­ствуют через нервные и гуморальные пути на гипоталамус, сти­мулируя высвобождение химического медиатора — АКТГ-рилизинг-фактора. В результате концентрация АКТГ в крови увели­чивается. Возрастание секреции АКТГ вызывает повышение гор­мональной активности коры надпочечников и уровня кортико­стероидов в сыворотке и тканевой жидкости [Selye H., 1960]. Одной из основных функций АКТГ является стимуляция коры надпочечников. На первом этапе происходит быстрый выброс стероидных гормонов, а на втором — увеличивается скорость их синтеза и секреции. Стресс — неспецифическая реакция и пред­ставляет собой генерализованную реакцию организма, мало за­висящую от качественных свойств воздействия.

Рассмотрим закономерности изменения иммунной системы при стрессе на примере операционной травмы.

К настоящему времени накопилось определенное число ра­бот, отмечающих связь между операционным воздействием и последующим снижением резистентности к инфекции, потенциацией роста опухолей и выраженностью метастазирования. Од­ним из ведущих факторов снижения противоопухолевой и ин­фекционной резистентности является послеоперационная супрес­сия системы иммунитета. Исходя из того, что главное место в эффекторной функции иммунитета принадлежит системе кле­точных механизмов иммунного надзора, мы изучали количест­венные изменения Т - и В-лимфоцитов, их функциональных свойств. Особое внимание уделено системе естественной проти­воопухолевой устойчивости организма — нормальным киллерам (НК) и антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКД), осуществляемой К-клетками [ и др., 1985].

В группу клинического обследования вошли соматически здо­ровые пациенты хирургического отделения 18—42 лет, опериро­ванные в плановом порядке. В качестве контроля изучены показатели иммунитета у здоровых доноров соответствующего возраста.

В течение 1 сут после операции в циркулирующей крови отмечены уменьшение общего количества лимфоцитов и увеличение содержания нейтрофильных гранулоцитов. Снижение чис­ла лимфоцитов происходило главным образом за счет Т-клеток. Пропорция (но не абсолютное их количество) В-клеток при этом возрастала. Показатели крови нормализовались, как правило, в течение 3—6 сут после операции, если, естественно, по­слеоперационный период протекал без осложнений (рис. 9.4).

Рис. 9.4. Влияние плазмафереза в объеме 2100 мл на митогенную реактивность лимфоцитов у больного сеп­сисом.

I _ до плазмафереза, II — после него. По оси абсцисс — доза конканавалина-А (КонА) при культивировании лимфо­цитов (мкг/мл), по оси орди­нат — включение 3Н-тимидина, имп/мин <Х106).

Рис. 9.5. Изменение содер­жания лимфоцитов в крови при хирургическом вмеша­тельстве.

I — Т-лимфоциты; II — В-лимфоциты. По оси ординат — кон­центрация клеток (в процен­тах к исходной), по оси абс­цисс — время после операции (сутки).

Результаты исследования влияния хирургической травмы на способность лимфоцитов периферической крови претерпевать морфологическую трансформацию и пролиферацию в ответ на митогенный стимул представлены на рис. 9.5. Почти во всех случаях операция сопровождалась значительным и продолжи­тельным снижением синтеза ДНК при культивировании лимфо­цитов с фитогемагглютинином (ФГА). На 7—8-е сутки пос­ле оперативного вмешательства способность лимфоцитов трансформироваться в бласты восстанавливалась. Интенсив­ность синтеза ДНК оценивалась по включению в клетки 3Н-тимидина.

Динамика активности К - и НК-клеток довольно близко сов­падала. Сразу после окончания операции отмечено снижение цитолитической активности киллеров против клеток-мишеней, каковыми были эритроциты барана или клетки линии К-562. Через 72 ч депрессия активности системы естественной цитоток­сичности достигала 50% по отношению к контролю. Как пра­вило, у обследуемых на 6—8-е сутки послеоперационного перио­да наблюдалось восстанбвление показателей активности К - и НК-клеток. Лишь у 2 пациентов 40 и 42 лет период восстанов­ления не закончился на 14-е сутки (рис. 9.6, 9.7).

Для оценки функции К-клеток в реакции АЗКЦ в качестве эффекторов применяли мононуклеарные клетки периферической крови в виде взвеси. В качестве клеток-мишеней использовали эритроциты барана, обработанные гипериммунной антисыворот­кой кролика. Клетки-эффекторы смешивали с клетками-мишеня­ми в соотношении 5:1. При исследовании НК были использо­ваны также мононуклеарные клетки, выделенные из крови. Мишенями для НК служили клетки лейкоза человека К562, поддерживаемые in vitro и меченные радиоактивным хромом (51Cr). Интенсивность гибели клеток-мишеней оценивали по вы­ходу 51Cr в инкубационную среду.

Рис. 9.6. Митогеннйй ответ культуры лимфоцитов на ФГА при хирургическом вмешательстве.

По оси ординат — включение 3Н-тимидина, индивидуальные показатели (нмп/мин); по ос» абсцисс — время после опера­ции (сутки).

Рис. 9.7. Цитотоксическая активность К-клеток при хирургическом вмешатель­стве (М±20).

По оси ординат—активность. К-клеток (в процентах к ис­ходному уровню), по оси абс­цисс — время после операции (сутки).

Рис. 9.8. Цитотоксическая активность НК-клеток при хирургическом вмешатель­стве (М+2о).

По оси ординат — цитолитическая активность (в процен­тах к исходному уровню); по оси абсцисс — время после опе­рации (сутки).

Механизм депрессии активности системы иммунитета при операционном стрессе может быть связан с рядом моментов: иммуносупрессией за счет гиперсекреции глюкокортикоидных гормонов, активацией Т-клеток супрессоров, появлением в сы­воротке крови оперированных больных иммуносупрессирующих факторов (рис. 9.8). Стрессовая депрессия активности НК-кле­ток и эффекторов АЗКЦ (если принять во внимание общность происхождения и механизмы действия клеточных популяций) может быть связана с дефицитом эндогенного интерферона или нарушением продукции интерлейкина-2.

Таким образом, при стрессе, вызванном хирургическим вме­шательством, происходит существенное угнетение реакций кле­точного иммунитета. Данные выводы распространяются не только на больных хирургического профиля. Круг заболеваний чело­века, при которых снижается функциональная активность лим­фоцитов, постоянно расширяется. Многократно повторяющиеся, длительно действующие формы стресса могут воздействовать на имммунную систему, приводить к нарушению ее основной функ­ции — функции иммунологического надзора. С практической точ­ки зрения, лабораторный контроль и иммунокоррекция оправ­даны при очень многих формах патологии, прямо не затраги­вающих органы иммунной системы: различного рода травмах, ожогах, воздействиях токсических агентов, эндокринных нару­шениях, голодании, терапии глюкокортикоидными гормонами и др. [, 1983].

Нарушение иммунитета при ожогах. Иммунная защита при ожоговой травме значительно угнетена. При ожоге более 20% поверхности тела с фатальной скоростью нарастает частота сеп­тических осложнений. Клинически у больных увеличивается подверженность грибковым, вирусным или грамотрицательным бактериальным инфекциям. Заболевания протекают тяжело и агрессивно. Сепсис является причиной 80—85% летальных исходов.

Нарушения иммунного статуса при термальных ожогах тес­но связаны с изменениями в структуре лимфоидных тканей и расстройствами функции клеточного иммунитета, связанными с Т-лимфоцитами и нарушениями продукции иммуноглобулинов В-лимфоцитами. В большинстве случаев клеточные иммунные реакции нарушаются в большей степени, чем гуморальные. Эти изменения пропорциональны тяжести поражения и носят обра­тимый характер [Antonacci А. С., 1987].

При исследовании лимфоидной ткани обращает на себя вни­мание клеточное опустошение тимусзависимых зон и пролифе­рация В-лимфоцитов. Абсолютное количество Т-клеток сниже­но главным образом за счет вспомогательных клеток фенотипа CD4. Относительное количество супрессорных клеток (CD8) воз­растает. Многие авторы отмечают корреляцию между снижени­ем соотношения CD4/CD8 и вероятностью возникновения сепси­са. Уменьшение числа вспомогательных клеток, по-видимому, приводит к более тяжелым последствиям, чем увеличение относительного количества супрессорных элементов.

Нарушение клеточных иммунных функций выявляется рано по лимфопении, снижению кожных реакций гиперчувствитель­ности замедленного типа, снижению реактивности на ФГА и конканавалина-А (Кон-А). Нарушение специфических иммун­ных функций касается как первичного, так и вторичного анем-нестического иммунного ответа. Все эти данные свидетельству­ют о наличии дефекта на уровне Т-клеток. Что касается приро­ды дефекта, то, по мнению большинства исследователей, скорее происходит снижение числа Т-клеток, их перераспределение, а не нарушение функции на уровне отдельных клеточных эле­ментов. Огромное значение имеет и увеличение специфической активности супрессорных клеток.

Содержание сывороточных иммуноглобулинов после терми­ческой травмы уменьшается, как правило, параллельно сниже­нию концентрации белков в сыворотке. В большинстве случаев выработка антител и синтез иммуноглобулинов существенно не изменяются. Те отклонения от нормы первичного и вторичного иммунного ответа, которые часто выявляются экспериментально, скорее связаны с нарушениями на уровне иммунорегуляторных клеток [Ninnemann J. L., 1987].

Таким образом, при ожогах достаточно большой (более 20%) площади развивается глубокая, многофакторная иммуно-депрессия, которая является предрасполагающим фактором для возникновения сепсиса. В детском и старческом возрасте изме­нения иммунного статуса могут проявиться и при поражении: меньшей поверхности тела. Динамическое состояние иммунной системы, поочередное или одновременное существование иммун­ной недостаточности и иммуносупрессии может проявляться в:

1) полном исчезновении кожной чувствительности к Т-клеточным антигенам (туберкулин, кандидин);

2) появлении в крови эндотоксинов, продуктов деградации тканей, избытка гормонов, цитокинов и лимфокинов с иммуносупрессивными свойствами;

3) активации системы комплемента, как классического, так и альтернативного пути с образованием продуктов расщепления,, обладающих анафилактоидной активностью;