Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 26 )

У базі даних Кокрейна з систематичних оглядів,185 автори не поєднують дані з різних досліджень, що включають відмінні анти-ФНП агенти. Одне дослідження, що оцінювало цертолізумаб пегол28 було виключене, оскільки автори огляду відчули, що на основі опублікованих даних було неможливо оцінити клінічну відповідь на підтримуючу терапію. В об'єднаному аналізі, інфліксимаб виявився ефективнішим за плацебо для підтримання ремісії (ВР 2,50, 95% ДІ 1,64 до 3.80 p < 0,0001) і клінічної відповіді (ВР 2.19, 95% ДІ 1,27 до 3,75, р = 0,005). Інфліксимаб також перевершив плацебо, у виявленні стероїд-зберігаючого ефекту (ВР 3,13, 95% ДІ 1,25 до 7,81, р = 0,01). Не було виявлено ніяких істотних відмінностей в ремісії між інфліксимабом у дозуванні 5 мг/кг або 10 мг/кг. У порівнянні з плацебо цертолізумаб пегол 400 мг кожні 4 тижні виявився більш ефективними для підтримки клінічної ремісії (ВР 1,68, 95% ДІ 1,30 до 2,16, р <0,0001) та клінічної відповіді (ВР 1,74, 95% ДІ від 1,41 до 2,13, р <0,00001) на 26 тижні у пацієнтів, які мали відповідь на терапію цертолізумабом.

Два дослідження, що вивчали адалімумаб оцінювалися окремо через гетерогенність учасників. У CHARM,27 адалімумаб виявився ефективнішим за плацебо при підтримці клінічної ремісії на 54 тижні (ВР 3,28, 95% ДІ 2,13 до 5,06). У CLASSIC 2,184 адалімумаб також виявився ефективнішим за плацебо при підтримці клінічної ремісії на 54 тижні (ВР 1,82, 95% ДІ від 1,06 до 3,13). Не було ніяких істотних відмінностей у показниках ремісії між адалімумабом 40 мг на тиждень або раз на два тижні. Також не було ніяких доказів на підтримку використання CDP571 для підтримання ремісії при ХК. Незважаючи на відмінності у тривалості дослідження лікарських засобів, при їх порівнянні, автори дійшли висновку, що цілком ймовірно, інфліксимаб, адалімумаб і цертолізумаб пегол мають подібну клінічну ефективність у пацієнтів з ХК. Побічні ефекти спостерігалися з приблизно однаковою частотою для лікарських препаратів і плацебо, проте було відмічено, що у декількох дослідженнях були відзначені серйозні побічні ефекти, включаючи туберкульоз і лімфому. Дослідження ACCENT 1 було повторно проаналізовано185 для того, щоб порівняти епізодичні і заплановані стратегії підтримуючого лікування. Воно включає усіх 573 пацієнтів (без відповіді і з клінічною відповіддю), і порівнює заплановані стратегії лікування (група інфліксимабу) і епізодичні стратегії лікування (група плацебо). Середній рівень CDAI мав значно кращі показники при прийомі 10 мг/кг (заплановане лікування) у період з 10 до 54 тиждень, коли показники відповіді і ремісії при комбінованому прийомі 5 і 10 мг/кг (заплановане лікування) були вищими в період від 10 до 30 тижня. У меншої частки пацієнтів розвинулися антитіла до інфліксимабу у групах із запланованою стратегією лікування. Можливо, найбільш доцільним стало спостереження, що пацієнти з запланованою стратегією лікування мали менше пов'язаних з ХК госпіталізацій та операцій у порівнянні з тими, що проходили епізодичне лікування.

Все ще обговорюються переваги від об'єднання анти-ФНП з імуносупресорами, такими як азатіоприн або метотрексат. Деякі дослідження показали, що використання супутньої терапії імуносупресорами може зменшити ризик утворення антитіл до інфліксимабу та підвищити ефективність, але ці дані в основному надходять з епізодичних досліджень з використанням терапії інфліксімабом.187,188 У дослідженні ACCENT І спостерігалося зменшення утворення антитіл, коли запланована схема індукції слідувала за підтримуючою терапією, у порівнянні з одиночною дозою, що слідувала за епізодичним лікуванням (8 проти 30%, р <0,001),77,115,186 проте супутня терапія імуносупресорами та інфліксимабом не була пов'язана з кращими клінічними результатами, коли за 3-разовою індукційною дозою препарату слідувала запланована підтримуюча терапія. Ці дані узгоджуються з результатами аналізу впливу базової терапії супутніми імуносупресорами, прослідкованими на основі даних дослідження підтримуючої терапії з іншими анти-ФНП (адалімумаб, цертолізумаб).27,28,182 У відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні, Ван Аше та співав.189 показали, що під час терапії інфліксимабом, продовження імуносупресорної терапії протягом більше 6 місяців не дає жодних клінічних переваг у порівнянні з поточною монотерапією інфліксимабом, але пов'язано з більш високим рівнем концентрації інфліксимабу в крові перед введенням повторної дози. Феган та співавт.41 повідомили про результати рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження для оцінки ефективності інфліксимабу у комбінації з метотрексатом. Пацієнти з активною ХК, які протягом 6 тижнів почали терапію кортикостероїдами були рандомізовані на отримання метотрексату або плацебо протягом не менше 50 тижнів. Обидві групи отримали індукцію та підтримуючу терапію інфліксимабом протягом не менше 50 тижнів. Були продемонстровані високі темпи розвитку ремісії без вживання кортикостероїдів протягом одного року при обох схемах лікування (56% і 57%), проте потрійна терапія індукції (Преднізон + метотрексат + інфліксимаб), а потім метотрексат + підтримуюча терапія інфліксимабом не виявилися більш ефективними, ніж подвійна терапія індукції (преднізон + інфліксимаб) з подальшою підтримуючою терапією інфліксимабом. Навпаки, нещодавно оприлюднили результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження: 508 пацієнтів з активною ХК, які раніше не отримували імуномодулятори і анти-ФНП біологічне лікування (SONIC).1 Комбінована терапія інфліксимабом і азатіоприном перевершила монотерапію інфліксимабом і азатіоприном протягом перших 6 місяців дослідження; за той же період усі три варіанти лікування були однаково бепзпечними. Таким чином, можливо, що більшої ефективності від супутньої терапії імуномодуляторами зазнають пацієнти, які раніше не вдавалися до цих препаратів.116 Наявні дані також показують підвищений ризик виникнення Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки, при введенні азатіоприну у поєднанні з інфліксімабом.190 Однак немає жодних доказів виникнення більш високого ризику опортуністичних інфекцій при комбінованому лікуванні азатіоприном і інфліксимабом в порівнянні з монотерапією азатіоприну або інфліксимабу.1,59,60,191

Table 6.6. Рандомізовані контрольовані дослідження анти-ФНП, включаючи інфліксимаб (IFX), адалімумаб (ADA), цертолізумаб (CTZ) і CDP571 для забезпечення медично індукованої ремісії при люмінальній хворобі Крона.

Автор	Рік	Кількість	Анти-ФНП	Тривалість	Відсоток клінічної ремісії (%)	Рандомізовані
(посилання)		Рандоміз. пацієнтів		(тижні)	Анти-ФНП	Плацебо	р	пацієнти
		(початкова популяція)
Рутгертц180	1999	73 (73)	IFX 10 мг/кг/8 тижнів	44	53 а	20 а	0,013	Ті, які мали відповідь на початкове лікування IFX
Сендборн179	2001	169	CDP571 10 мг/кг/8 тижнів	24	11	4		Пацієнти з активною хворобою рандомізовані для отримання CDP571 10  мг/кг або 20 мг/кг або плацебо, з подальшим тривалим лікуванням
		(169)	10 мг/кг/12 тижнів		11	3	-
Ханауер115 (ACCENT 1)	2002	335	IFX 5 мг/кг/8 тижнів	54	28 а	14а	0,007	Ті, які мали відповідь на 2 тижні лікування IFX без контролю плацебо
		(573)	10 мг/кг/8 тижнів		38 а		р<0,001	(Однократне введення 5 мг/кг)
Сендборн181	2004	396 (396)	CDP571 10 мг/кг	28	24	20	NS	Пацієнти з активною хворобою (індукція і підтримуюче лікування)
Феган183	2005	271	CDP571 10 мг/кг/8 тижнів	36	29 б	37 б	NS	Пацієнти залежні від кортикостероїдів(у стадії ремісії на початку)
Коломбел27 (CHARM)	2007	499 (854)	ADA 40 мг раз на 2 тижні 40 мг/тиждень	56	36 41	12	<0,001	Ті, які мали відповідь на лікування ADA (80 мг/40 мг) на 4 тижні
Сендборн184 (CLASSIC 2)	2007	55 (276)	ADA 40 мг раз на 2 тижні 40 мг/тиждень	56	79 83	44	<0,05	Пацієнти з індукцією RCT, які потім отримували ADA 40 мг без контролю плацебо на 0 і 2 тижні. Мали відповідь на 4 тижні з початку дослідження
Шрайбер182 (PRECISE 2)	2007	428 (668)	CTZ 400 мг/4 тижні	26	48	29	<0,001	Ті, які мали індукцію при лікуванні CTZ 400 мг без контролю плацебо на тижні 0, 2, 4
Сендборн28 (PRECISE 1 )	2007	662 (662)	CTZ 400 мг/4 тижні	26	10	14	0,07	Пацієнти з активною хворобою (індукція і підтримуюче лікування)
Ван Аше192 (IMID)	2008	80 (80)	IFX+AZA або MTX IFX	104	60 55	-	NS	Ті, які мали відповідь на IFX+AZA що найменш 6 місяців (у стадії ремісії на початку дослідження)
Феган41 (COMMIT)	2008	126 (126)	IFX 5 мг/кг IFX+MTX	50	56  в 57  в	-	NS	Пацієнти з активною хворобою (індукція, кортикостероїди + IFX)
Коломбел1 (SONIC)	2008	508	IFX 5 мг/кг	26	44в	-	0,02 г	Пацієнти з активною хворобою (індукція і підтримуюче лікування)
		(508)	IFX+AZA		57 в		<0,001 г

AZA 30в