Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 27 )

AZA = азатіоприн; MTX = метотрексат, CTZ = цертолізумаб пегол, IFX = інфліксимаб, ADA = адалімумаб.

А. Клінічна ремісія не була головною ціллю дослідження, тому і не повідомляється у статті, інформація, отримана від авторів доступна в базі даних Кокрейна з систематичних оглядів [Бем 2009].

Б. головною ціллю дослідження було скасування кортикостероїдів.

В. головною ціллю дослідження було досягнення ремісії без кортикостероїдів.

Г. Співставити IFX + АZА.

= 0,003), через 36 тижнів, ніж при переході на плацебо. Незважаючи на обнадійливі результати лікування, наталізумаб не був схвалений в Європейському Союзі частково через випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, що спостерігалися у кількох пацієнтів з множинними склерозами і у одного пацієнта з ХК.192

Інші біологічні препарати перебувають на етапі оцінки для лікування ХК у тому числі анти-адгезивні молекули (MLN-02, алікафорсен, CCX-282-B), протизапальні цитокіни (Інтерлейкін 10, інтерлейкін 11 і інтерферон-бета), анти Інтерлейкін-12-p40 антитіла (Устекінумаб, ABT-874), анти-інтерферон-гамма (Фонтолізумаб), анти - Інтерлейкін-6 (Тоцилізумаб), анти-CD28 (Абатацепт), анти-CD3 (вазілізумаб) або анти-CD4 (сМ - T412) антитіла, GМ-CSF (філграстим) або GM-CSF (саргамострім) і гормон росту (соматотропін). Обнадійливі результати були зареєстровані в ЗЗК з кількома з цих нових методів лікування біологічними препаратами,78,193 але жодний ще не був оцінений для підтримання ремісії при хворобі Крона.

Коментар робочої групи: в Україні показання до застосування лікарських засобуів з міжнародними непатентованими назвами Тоцілізумаб, Філграстим та Інтерферон-бета визначені у інструкції для медичного застосування, затвердженій МОЗ України. Станом на 01.07.2015 лікарські засоби з міжнародними непатентованими назвами Інтерлейкіни 10, 11, 12, Абатацепт, Вазілізумаб, Саргамострім та Соматотропін в Україні не зареєстровані.

6.2.8.  Дієтотерапія

6.2.9.1. Омега-3 поліненасичені жирні кислоти

6.2.9.1.1. Обґрунтування. Препарати, що містять омега-3 жирні кислоти, в тому числі ейкозапентаєнову кислоту (ЕПК) і докозагексаєнову кислоту (ДГК), можуть володіти протизапальними властивостями за рахунок зниження виробництва лейкотрієну В4. Клінічне випробування, яке включало 204 хворих, порівнювало препарат, що містить EПК 3,3 г/день і ДГК 1,8 г/день (Максепа ®) з плацебо протягом 12 місяців, без спостереження будь-яких значних переваг.194 У друге дослідження було включено 78 пацієнтів з іншим препаратом, що містить EПК і ДГК (Пурепа ®). На першому році показники пацієнтів у стадії ремісії склали 59% в групі, що одержувала лікування і 26% у групі плацебо (р = 0,03). [195] Два дослідження III фази (EPIC-1 і EPIC-2) з аналогічною формулою Омега-3 жирною кислотою з вивільненням у кишечнику (Єпанова ®) було зареєстровано у 2008 році. EPIC-1 являє собою подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 52 тижні, в якому приймали участь 383 пацієнтів з ХК, що знаходяться в стадії ремісії (CDAI < 150), на протязі принаймні трьох місяців від початку дослідження, і мали, принаймні, одне загострення протягом попереднього року196 Пацієнтам давали 1 г желатинової капсули n-3 два рази на день (приблизно 2,2 г/добу і EПК 0,8 г/добу ДГК) порівняно з плацебо, або з чотирма капсулами 1 г продукту, що містить масло тригліцерид середнього ланцюга. EPIC-2 являє собою подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 58 тижнів за участі 379 пацієнтів з активною хворобою, яких лікували за стандартизованою схемою 16-тижневого курсу із подальшим зменшенням дозування преднізону або будесоніду.196 Якщо рівень CDAI становив < 150 балів після 8 тижнів лікування кортикостероїдами, пацієнт мав право на рандомізоване лікування, як в дослідженні EPIC-1. В обох дослідженнях EPIC-1 і EPIC-2, не було знайдено ніяких істотних відмінностей у частоті рецидивів між пацієнтами, які отримували n-3 або плацебо. Романо та співавт.197 також повідомив про подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, тривалістю в один рік, за участі 38 дітей з ХК в стадії ремісії на початку дослідження (PCDAI < 20, принаймні протягом двох місяців). Пацієнтам призначили 5-АСК (50 мг/кг/день) + n-3 в шлунково-резистентних капсулах (Тріоліпсофар®), що містить 1.2 г/день EПК ДГК 0,6 г/день, в порівнянні з плацебо або 5-АСК (50 мг/кг/день) + оливкова олія. Дуже висока частота рецидивів спостерігалася в групі плацебо (кількість = 19/20, 95%) у порівнянні з кількістю = 11/18, 61% у n-3 групі (р < 0,001). Після Консенсусу огляд був опублікований в базі даних Кокрейна з систематичних оглядів198 у тому числі шість РКД і одне додаткове дослідження у пацієнтів в стані хірургічно індукованої ремісії. Перевага n-3 терапії для підтримання ремісії була ледь помітною (ВР 0,77 при 95% ДІ від 0,61 до 0,98, р = 0,03). Тим не менш, дослідження були гетерогенними (р = 0,03; I2 = 58%) і підводячи підсумки треба вказувати відхилення. Не було зафіксовано жодних серйозних побічних ефектів ні в одному з досліджень, але в сумарному аналізі спостерігалася вища частота виникнення діареї (ВР 1,36 95% ДІ від 1,01 до 1,84) і симптоми верхніх відділів травного тракту (ВР = 1,98 при 95% ДІ від 1,38 до 2,85 ) в групі лікування n-3.

Коментар робочої групи: станом на 01.12.2015 лікарські засоби, що містять ейкозапентаєнову (ЕПК) і докозагексаєнову (ДГК), кислоти з торговими назвами «Максепа», «Пурепа», «Єпанова» та «Тріоліпсофар»з в Україні не зареєстровані.

6.2.9.1.2. Висновки. Ефективність омега-3 жирних кислот для підтримання медично індукованої ремісії при ХК залишається спірною у зв'язку з суперечливими результатами описаними в літературі [РД1b]. Існуючі дані не свідчать на підтримку використання омега-3 жирних кислот.

6.2.9.2. Харчові добавки

Обґрунтування. Аналізуються два дослідження, спрямовані на оцінку ефективності ентерального харчування для підтримання ремісії при ХК у дорослих пацієнтів. Верма та співавт.199 проводив порівняння харчової підтримки елементною дієтою на додачу до звичайної дієти і харчування без обмежень за участі 39 пацієнтів з ХК на стадії клінічної ремісії. На основі вибірки «усі пацієнти, що почали отримувати лікування», 10/21 пацієнтів (48%) у групі харчових добавок залишилася в стані ремісії протягом 12 місяців, порівняно з 4/18 (22%) пацієнтів у контрольній групі, р < 0,0003. Чотири з 21 пацієнтів (19%) мали непереносимість до ентерального харчування. Такагі та співавт.200 оцінювали ефективність домашнього ентерального харчування в якості підтримуючої терапії з використанням дієти, при якій половина добової норми в калоріях забезпечувалася за рахунок елементної дієти, тоді як інша за рахунок звичайної дієти. Пацієнти у кількості п'ятдесят один чоловік, що знаходилися у стадії ремісії були рандомізовані на групи й призначені на лікування напів елементною дієтою (кількість = 26) або звичайною дієтою (кількість = 25). Частота рецидивів у групі напівелементної дієти була значно нижчою [34,6% проти 64,0%; багатовимірні відношення ризиків 0,40 (95% ДІ: 0,16-0,98)], ніж у групі звичайної дієти в в середньому на 11,9 місяців. Об’єднання цих двох досліджень Акобенгом та співавт.201 у базі даних Кокрейна з систематичних оглядів було неможливим, так як у процедури контролю і шляхи оцінення результатів сильно відрізнялися в обох дослідженнями. Вони не підтвердили перевагу вживання харчових добавок з елементною дієтою в дослідженні Верма (ВР 0,97; 95% ДІ від 0,24 до 3,92).

6.2.9.2.1. Висновки. Немає достатньої кількості доказів, які б підтвердили, що вживання ентеральних харчових добавок є ефективним методом підтримання ремісії при ХК [РД1b].

Таблиця 6.7	Плацебо-контрольовані дослідження пробіотиків для забезпечення медично індукованої ремісії при хворобі Крона.
Автор (посилання)	Рік	Кількість Рандоміз. пацієнтів	Препарат (мг/кг/день)	Тривалість (місяці)	Відсоток рецидиву (%)		Рандомізовані пацієнти
		(початкова популяція)
Маслов202	1997	20 (28)	E. coli 1917 (200 мг/день)	12	30 -70	NS	Пацієнти з активною хворобою товстої кишки, що лікуються КС з поступовим зменшенням дози. Включені до досл. на стадії ремісії (CDAI <150)
Гусланді203	2000	32	S. boulardi 1  г/день+MSZ 2  г/день MSZ 3 г/день	6	6 -37-	0,08	Пацієнти на стадії ремісії принаймні на протязі 3 місяців
Зокко204	2003	35	Lactobacilli GG 18 млрд/день MSZ 2.4 г/день Lactobacilli GG+MSZ	12	17- 25 18	NS	Пацієнти на стадії ремісії
Шульц205	2004	9 (11)	Lactobacilli GG 20 млрд/день	6	50 -60	NS	Пацієнти з активною хворобою, які проходили 2-тижневий курс лікування антибіотиками і 3-місячний курс КС з поступовим зниженням дозування
Боусварос206	2005	75	Lactobacilli GG 20 млрд/день	10	31- 17	NS	Діти в стадії ремісії (PCDAI <10) на іншому підтримуючому лікуванні на початку (5-АСК, тіопуріни, низькі дози кортикостероїдів)
MSZ = месалазин

6.2.10. Пробіотики

Обґрунтування. В таблиці 6.7.202-206 перераховані клінічні випробування з оцінки ефективності пробіотиків у тому числі кишкової палички (E coli Nissle 1917), сахароміцети Буларді (Saccharomyces boulardii) і лактобацила (Lactobacillus GG) у підтриманні медично індукованої ремісії при люмінальній ХК. У базі даних Кокрейна з систематичних оглядів, Рольф співавт.207 розглянули роль пробіотиків у підтримці ремісії викликаної хірургічно, (2 дослідження) або медично індукованої ремісії (5 досліджень) при ХК. Так як усі дослідження проводилися за участі невеликого числа пацієнтів, можливо, не вистачає статистичної потужності, щоб показати відмінності, якщо вони існують. У порівнянні з плацебо, не було виявлено статистично значущої користі пробіотиків E coli Nissle 1917 (ВР 0,43, 95% ДІ від 0,15 до 1,20) або Lactobacillus GG (ВР 0,83, 95% ДІ від 0,25 до 2,80) для зниження ризику рецидиву, так само не було виявлено статистично значущої користі пробіотиків для зниження ризику рецидиву в порівнянні з використанням підтримуючої терапії аміносаліцилатами або азатіоприном (ВР 0,67; 95% ДІ від 0,13 до 3,30).