Клинико-патогенетическое значение гемодинамических нарушений и тромбоцитарной дисфункции в развитии заболеваний внутренних органов у лиц, связанных с движением поездов (стр. 3 )

Гидроксил-радикал (˙OH) может запускать процесс перекисного окисления липидов с образованием липидных радикалов [Halliwell B., Gutteridge J.M.C., 1999]. Будучи чрезвычайно агрессивным, (˙OH) оказывает действие практически на любую биологическую молекулу [Mohazzab K. M. et al., 1994]. Но наибольший ущерб клетке наносят его реакции с ДНК, белками и полиненасыщенными жирными кислотами внутриклеточных и плазматических мембран, что определяет сильнейшее мутагенное и цитотоксическое действие гидроксильного радикала [Melov, S., 2003]. Вследствие высокой химической активности время жизни (˙OH) радикалов в клетке составляет около 10-9 с, а расстояние, которое они успевают пройти за это время от места их образования, не превышает 100 нм.

Таким образом, клеточная топография повреждающего действия (˙OH) радикалов и характер эффекта повреждения будет зависеть от места их образования. Например, возникновение (˙OH) радикалов вблизи молекулы ДНК с высокой вероятностью приведет к модификации основания и взрыву одной из цепей ДНК [Kira, Y., 2003]. В результате всех этих реакций в клетках образуется совокупность весьма агрессивных соединений (˙О₂¯, Н₂О₂, ˙OH и другие), которые были названы активными формами кислорода (АФК) [, 2001; , , 2009; Halliwell B., Gutteridge J. M.C., 1999], к числу которых иногда относят также гипохлорит (ОСL¯) и активные формы азота, связанные с превращением NO, прежде всего высшие окислы азота и пероксинитрит. Радикалы гидроксила и липидов являются вторичными [, 1998].

Свободно-радикальное окисление - важный и многогранный биохимический процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот, белков и других соединений под действием свободных радикалов, а перекисное окисление липидов (ПОЛ) является его последствием. Повреждение макромолекул (и клетки в целом) в результате действия АФК, а также смещение баланса в сторону избыточной генерации свободных радикалов при дефиците антиоксидантов принято называется оксидативным стрессом [, , 2000; , 2001]. Термин оксидативный стресс был введен Хельмутом Зисом в 1991 году [, , 2009].

Атака тиоловых и аминогрупп, окислительная модификация белков, липидов, нуклеиновых кислот, истощение антиоксидантного фонда клеток

Fe²⁺

NO-синтаза

Н₂О₂ Fe²⁺

смерть нейронов

ē H˙ NO₂

апоптоз

Высвобождение арахидоновой кислоты из мембранного фонда клеток, образование вторичных мессенджеров

вазодилатация

O₂

Рисунок 1. Взаимопревращения свободных радикалов и их основные функции в тканях [, 1996].

В основе современного представления о механизмах ПОЛ лежит выдвинутая в 1887 году гипотеза о возможности непосредственного присоединения молекулярного кислорода к органическим молекулам с образованием гидроперекисей. Механизм протекания отдельных реакций ПОЛ достаточно подробно изучен и описан в соответствующих статьях и монографиях [ А, 1972; и соавт., 1992; и соавт., 1993; и соавт., 1998; Porter N., 1984; Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C., 1990; 1999; Valentine J.S.,1998]. Свободнорадикальное окисление липидов носит цепной механизм. Считается, что образование перекисей липидов осуществляется двумя путями: неферментативным – аскорбатзависимым (аскорбиновая кислота регенерирует ионы за счет обратного восстановления Fe³⁺ до Fe²⁺), активируемым металлами с переменной валентностью, и ферментативным (НАДФН-зависимым). По первому пути образование перекисей липидов происходит во всех мембранных структурах, а по второму – преимущественно в эндоплазматическом ретикуломе [Gutteridge J. M.C., 2005]. Особенностью цепных реакций является то, что свободные радикалы, реагируя с другими молекулами, превращаются в другие свободные радикалы. Цепное окисление представляет собой реакцию, субстратами которой служат полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), входящие в состав липидов биологических мембран и липопротеинов (LH), и молекулярный кислород, а продуктом – гидропероксиды ПНЖК (LOOH). Цепное свободно-радикальное окисление протекает в несколько стадий: инициирование, продолжение, разветвление и обрыв цепи [, 1998; , , 2000; , 2006].

Инициирование цепи начинается с внедрения свободного радикала в липидный слой мембран или липопротеинов. Чаще всего это гидроксил-радикал (˙НО), который способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с ПНЖК (LH), входящие в состав липидов биологических мембран и липопротеинов. При этом образуются липидные радикалы HO˙+LH→H2O+L˙. Липидный радикал (L˙) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом, при этом образуется новый свободный радикал-радикал липоперекиси (LOO˙): L˙+LH→LOO˙. Данный радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида (LOOH) и нового радикала (L˙). Ускорение пероксидации липидов наблюдается в присутствие ионов двухвалентного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результате взаимодействия двухвалентного железа с гидроперекисями липидов: Fe²+LOOH→Fe³+ +HO¯+ LO˙.Образующиеся радикалы (LO˙) инициируют новые цепи окисления липидов: LO˙+LH→LOH + L˙; L˙+ O2→LOO˙→ и т. д. В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев, пока не обрываются антиоксидантами, ионами металлов переменной валентности (рисунок 2).

Состав продуктов перекисного окисления липидов достаточно сложен. К продуктам цепной реакции ПОЛ, прежде всего, относятся разновидности гидроперекисей, которые способны подвергаться нерадикальным окислительным превращениям, что приводит к образованию первичных (диеновые коньюгаты), и конечных продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид, основания шиффа) [ и соавт., 2003]. Поскольку диеновые конъюгаты появляются, в сущности, на стадии образования свободных радикалов, то увеличение их количества говорит об ускорении их возникновения [, и соавт., 1984; , 2006].

инициирование продолжение

LH ОО LH OO

ОН˙ L˙ LOO˙ L˙ LOO˙ обрыв цепи

HOH LOOH

Fe2+ Fe3+ разветвление

LH LO˙

LOH

Новая цепь OO L˙

LOO˙

Рисунок 2. Реакции перекисного окисления липидов [, 1998].

Процессы ПОЛ протекают во всех клетках, однако, наиболее мощными генераторами свободных радикалов являются лейкоциты, тромбоциты, гепатоциты [ 1976; , 1996; и соавт, 2003].

Перекисное окисление липидов в клетке поддерживается на постоянном уровне благодаря многоуровневой антиоксидантной системе защиты. Cбалансированность между обеими частями этой системы – перекисным окислением с одной стороны и антиоксидантной активностью с другой является необходимым условием для поддержания нормальной жизнедеятельности клетки. В норме в здоровом организме образование кислородных радикалов (АФК) происходит непрерывно. Доказано, что АФК и другие прооксиданты участвуют в механизмах бактерицидности, в синтезе биологически активных веществ, в обмене коллагена, регуляции проницаемости мембран и др. [ и соавт., 2004]. Снижение активности антиоксидантной защиты или ее несостоятельность способствует повышению активности ПОЛ, что в конечном итоге приводит к мембранопатологическим процессам [ В. и соавт., 2000;  З., 2001].

Негативное влияние факторов окружающей среды (табачный дым, загрязнение воздуха выбросами транспорта и промышленных предприятий, радиационное и ультрафиолетовое излучение, ксенобиотики, в том числе лекарства, анестетики, пестициды, промышленные растворители и др.), стресс, переутомление сопровождаются увеличением образования свободных радикалов. В обычных условиях равновесие между прооксидантными и антиоксидантными факторами подвижно. При действии стрессорных агентов оно смещается в сторону накопления продуктов ПОЛ. Это служит сигналом для мобилизации системы нейрогуморальной регуляции, продукты которых - катехоламины и стероидные гормоны, обладающие антиоксидантной активностью. При интенсивном и длительном стрессе этих антиоксидантных механизмов оказывается недостаточно, что обусловливает резкое усиление ПОЛ с образованием промежуточных продуктов радикальной природы, вторично индуцирующих свободнорадикальные реакции. По мнению исследователей, в процессе аутоокисления катехоламины утрачивают способность перехватывать активные радикалы, сами инициируют радикалообразование и свободнорадикальное окисление липидов через образование АФК, возникающих на определенных этапах их биосинтеза. Кроме того, катехоламины способны индуцировать ПОЛ в результате прессорного влияния на сосудистый тонус, что усугубляет уже имеющиеся гемодинамические расстройства и вызывает дальнейшие нарушения микроциркуляции с увеличением тканевой гипоксии.

Мощность антиоксидантных систем организма является важнейшим фактором устойчивости организма к стрессу. В связи с этим, введение антиоксидантов является эффективным средством профилактики и раннего лечения стрессорных повреждений [, 1989;1992].

Свободные радикалы являются неизменными спутниками при ишемических и гипоксических состояниях различного генеза, стрессовых ситуациях, бактериальных инфекциях и интоксикациях, хирургических вмешательствах, нарушениях кислотно-основного состояния, расстройствах нервно-гормональной регуляции деятельности внутренних органов и систем и т. д. [ 1997; и соавт., 1999; , 1999, 2001; и соавт., 2000; , 2002; и соавт, 2003; и соавт, 2005; Kirichuk V.F., 1995]. Также признана роль активных форм кислорода в канцерогенезе [, 2005; Cerutti P., 1985; Ames B.N., Shigenaga M.K., 1992].

Болезни, относящиеся к классу свободнорадикальной патологии, широко распространены. Ослабление антиоксидантной защиты и неконтролируемое усиление процессов перекисного окисления липидов является одним из важных звеньев патогенеза вегетативной дисфункции, атопического дерматита, стоматологической патологии, сахарного диабета, артропатий, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и др. [ и соавт., 2004; , 2007; Олiйник Я. В., 2007].

Для ограничения избыточного образования АФК и предотвращения модификации клеточных структур в организме присутствуют механизмы защиты, которые имеют два принципиально важных пути. Во-первых, снижение образования первоначальной активной формы кислорода (˙О2¯) путем уменьшения кислорода в клетке или его быстрого использования дыхательной цепью [, 1996]. Во-вторых, функционирование антиоксидантной системы, которая состоит из комплекса гидрофильных и гидрофобных органических веществ, обладающих восстановительными свойствами, ряда ферментов, поддерживающих гомеостаз этих веществ, а также из антиоксидантных ферментов.

Биоантиоксидантной активностью обладают жирорастворимые витамины А, Е и К, стероидные гормоны, коэнзим Q, а также водорастворимые соединения (глютатион, аскорбиновая кислота и др.). Среди антиоксидантов имеются гидрофильные и гидрофобные соединения, поэтому ограничение свободнорадикального окисления возможно как в водной, так и липидной фазе клеток. При этом защита структурных компонентов клеточных мембран осуществляется преимущественно липидными биоантиоксидантами, тогда как водорастворимые антиоксиданты проявляют свою защитную роль преимущественно в водной среде – в цитоплазме клеток и плазме крови [, 2008]. Прерывая цепь ПОЛ, антиоксиданты предупреждают деструкцию фосфолипидов клеточных мембран, стабилизируя их от повреждения фосфолипазами и предохраняя от разрушения мембранные ферментные комплексы.