Общие методы анализа (стр. 68 )

  ij  0  i

эффект при этой  дозе;  r,  r  -  соответственно  число  доз  для

стандартного  и  испытуемого  препаратов;  n - число испытаний при

каждой дозе (оно должно быть одинаковым при всех дозах;  нарушения

этого исправляются так,  как было описано в параграфе II.1). После

этого  по  формулам  в  последнем  столбце  табл.  IV  приложения

вычисляют  величины  А,  В,  V  и V,  необходимые для построения

  G  H

доверительных  интервалов  и  проверки  значимостей  [при  этом

используется  табличное значение t  для числа степеней свободы f =

  0  Р

(r  + r)(n - 1); I - разность логарифмов соседних доз].

  Прежде всего  проверяют  (где  это  допускается  числом

использованных  доз)  линейность  дозовых  зависимостей  и  их

параллельность, вычисляя

  H

  t =  --------;  (II.3.3)

  ----

  / V

  \/  H

  G

  t =  ---------.  (II.3.4)

  ----

  / V

  \/  G

Полученные значения должны быть меньше t(95%, Р).

  Если нарушения  линейности  и  параллельности  дозовых

зависимостей не обнаружено, то вычисляют:

  b = E / I  (II.3.5)

- наклон  прямой  дозовой  зависимости  (средний  для  обоих

препаратов);

  M = F / b  (II.3.6)

- логарифм  отношения  эквивалентных доз,  т.  е.  величину

  0

М = lg (D  / D);

  0

  D / D = antilg (2 + M)  (II.3.7)

- отношение эквивалентных доз (в процентах);

  t  ---------------

  M  P  /  2

  M  = ----- +/- ----------  / A(1 - g) + BM  (II.3.8)

  H;B  1 - g  b(1 - g)  \/

- Р-процентные доверительные границы для М, причем

  2  2

  g = Bt  / b ;  (II.3.9)

  P

наконец, получают

  0

  (D / D)  (II.3.10)

  H; B

- Р-процентные  доверительные  границы для отношения эквивалентных

доз (в процентах).

  Середины доверительных  интервалов  II.3.8  не  совпадают  со

значениями М из II.3.6, особенно при больших значениях g. Величина

g должна быть всегда меньше единицы,  в противном случае весь опыт

следует считать некорректным и нуждающимся в повторении.

  Если можно  предположить,  что  активности  испытуемого  и

стандартного препаратов отличаются незначительно, следует выбирать

  1  0  0

дозы  так,  чтобы  было соответственно lg D = --- (lg D1 + lg D2),

  2

  0  1

lg D  = --- (lg D1 + lg D2) в испытаниях типа 2;  1 и 1;  2  либо

  2

  0  0

D1 = D1; D2 = D2 в испытании типа 2; 2 и  т. д.  При  существенном

отличии  этих  активностей  такой  выбор доз неоптимален и от него

следует отказаться.  В этом случае из значения М,  полученного  по

  1  0  0

формуле II.3.6, следует вычесть величины lg D - - (lg D1 + lg D2),

  2

  0  1  0

lg D - --- (lg D1 + lg D2), lg D1 - lg D1  или  др.  в зависимости

  2

от  типа  испытания.  В  формулы  II.3.7 и II.3.8 должно войти уже

скорректированное значение М.

  Пример II.4.  В табл. II.3.1 приведены результаты испытания по

стандартизации образца АКТГ;  эффект характеризуется концентрацией

(в  мг%)  аскорбиновой кислоты в надпочечнике.  В данном случае мы

имеем испытание типа 2;  3.  По формуле II.3.1 получаем, используя

  _

значения "e  "  и "z  " из  табл. IV приложения, а значения у - из

  ФИ  ФИ

табл. II.3.1:

  _0  0  _  _  _

  Е = [(-1)у1 + 1у2 + (-2)у1 + 0у2 + 2у3] / 5 =

  = (-351 + 269 - 2 х 336 + 2 х 189) / 5 = -75,2;

  F = (- 3 х 351 - 3 х 269 + 2 х 336 +

  + 2 х 256 + 2 х 189) / 6 = - 49,67;

  G = (2 х 351 - 2 х 269 - 336 + 189) / 2 = 8,5:

  Н = 336 - 2 х 256 + 189 = 13,0.

  Далее по данным из табл. II.3.1 находим:

  2552 + 1660 + 1958 + 2802 + 1582

  V = --------------------------------- = 70,36,

  (2 + 3) х 6 x (6 - 1)

так что  формулы  последнего столбца табл.  IV,  приложения,  дают

значения:

  А = 5 х 70,36/6 = 58,63; B = 77,66; V = 175,90;  V = 422,16.

  G  H

При вычислении B учтено, что I = lg 0,4 - lg 0,1 = 0,602.

  Проверка на линейность дозовой зависимости и на параллельность

прямых дает:

  ---  -------

  H /  /V  = 13,0 / \/ 422,16 = 0,633;

  \/  Н

  ---  -------

  G /  /V  = 8,5 / \/ 175,90 = 0,641.

  \/  G

Таблица II.3.1

Уровни факторов (дозы)

┌────────────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────────┐

│  │  0  │  0  │  │  │  │

│  Эффекты  │ 0  y1,  │ 0  y2,  │  y1,  │  y2,  │  y3,  │

│  │D1 = 0,1 ЕД│D2 = 0,4 ЕД│D1 = 0,1 ЕД│D2 = 0,4 ЕД│D3 = 1,6 ЕД│

├────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┤

│  │  370  │  225  │  310  │  276  │  187  │

│  │  342  │  268  │  356  │  228  │  215  │

│  │  335  │  284  │  345  │  252  │  200  │

│  y  │  369  │  247  │  313  │  273  │  168  │

│  ji  │  318  │  296  │  340  │  279  │  193  │

│  _  │  372  │  264  │  352  │  228  │  171  │

│  y  │  351  │  269  │  336  │  256  │  189  │

│  i  │  │  │  │  │  │

│  n  _ 2│  │  │  │  │  │

│ SUM  (y  - y) │  2552  │  1660  │  1958  │  2802  │  1582  │

│ j=1  ij  │  │  │  │  │  │

└────────────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────────┘

  0

Обе эти величины меньше, чем t(95%; f) = 2,060 [для f = (r + r)  х

(n - 1) = 25 степеней свободы], так что можно продолжать расчет.

  По формулам II.3.5 и II.3.6 получаем:

  Ь = - 75,2 / 0,602 = -124,9;

  M' = - 49,67 / (-124,9) = 0,3977.

  Поскольку в  данном  испытании  средние  дозы  стандартного  и

испытуемого  препаратов  не  совпадают,  то  надо  из  M'  вычесть

величину

  lg 0,l + lg 0,4 + lg l,6  lg 0,1 + lg 0,4

  ------------------------ - --------------- =

  3  2

  = - 0,3980 + 0,6990 = 0,3010,

так что

  0

  М = 0,3977 - 0,3010 = 0,0967; D /D = 124,9%.

Далее вычисляем по формулам II.3.9 и II.3.8:

  2

  77,66 х 1,960

  g = ------------- = 0,0191; 1 - g = 0,9809;

  2

  (- 124,9)

  0,0967  1,96

  M  = ------- +/- ------------------ x

  H, B  0,9809  (- 124,9) х 0,9809

  --------------------------------

  x \/ 58,63 х 0,9809 + 77,66 х 0,0961 = [- 0,0235; 0,2207].

Окончательно получаем:

  0

  (D /D)  = [94,7%; 166,2%].

  H, B

  Доверительные интервалы во всех  этих  испытаниях  могут  быть