Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 10 )

Зв'язування фактора росту з рецептором забезпечує його димеризацію й активацію тирозинкінази. Так ініціюється каскад фосфорилювання. Субстратами фосфорилювання є різноманітні кінази, фосфоліпази й самі рецептори факторів росту [241, 276]. Як біологічні ефекти фосфорилювання відзначена зміна митогенних характеристик тканин і диференціювання клітин, стимуляція транспортних систем, хемотаксис й активація метаболічних шляхів [69].

В останнє десятиліття з вивчення розвитку, функціонування плаценти увага дослідників прикута до факторів росту і їхніх рецепторів. У цей час описано кілька десятків факторів росту, багато з яких впливають на функцію репродуктивної системи жінки [119].

Особливе значення має судинно-ендотеліальний фактор росту (СЕФР), фактор росту плаценти (ФРП), а також їхній рецептор, що володіє тирозинкіназною активністю (R-СЕФР або VEGFR-1), також епідермальний фактор росту (ЕФР) і його рецептор (R-ЕФР), фактор росту тромбоцитів (ТФР-α), інсуліноподібний фактор росту I (ІФР-1, соматомедин С), а також фактор росту фібробластів (ФРФ). Першим двом факторам росту і їхньому рецептору присвячено багато робіт з вивчення патогенетичних ланок плацентарної недостатності [118].

Фактори росту володіють ембріотрофічною активністю, починаючи із передімплантаційного періоду. У 8- та 14-клітинних преембріонів виявлені ТФР-α, внутрішньо - і позаклітинні домени до рецептора ЕФР, інсуліноподібний фактор росту-I і його рецептор [123].

У працях низки авторів виявлене збільшення вмісту інсуліноподібного фактора росту I (ІФР-1, соматомедин С) у сироватці крові протягом вагітності й позитивна кореляція цього показника з розмірами плода при народженні [125].

Інсуліноподібний фактор росту I – найбільш активний соматомедин відносно росту [127].

Незважаючи на те, що роль інсуліноподібних факторів росту I й II вивчається багато років, деякі аспекти їхньої дії залишаються маловивченими.

Були досліджені миші зі спрямованими мутаціями в гені ІФР-I або в гені рецептора до ІФР-1. З'ясувалося, що миші мутантні за геном ІФР-I, мали при народженні малу вагу (близько 60% за норму) і підвищеною смертністю [235]. Також у таких мишей спостерігалися порушення в процесах осифікації, розвитку м'язів, центральної нервової системи й епідермісу. Усе це свідчить про важливу роль ІФР-I у процесі розвитку організму.

Подібна мутація була нещодавно виявлена в людини. Був описаний фенотип 15-річного хлопчика зі значним відставанням росту й психічного розвитку, у якого була виявлена мутація в обох алелях гена ІФР-I. Автори відзначають, що відставання росту спостерігалося з народження: при пологах, на 37 тижні вагітності, маса тіла становила 1,4 кг при довжині 38 см [211]. Зниження концентрації ІФР із прогресуванням ступеня СЗРП указує на їхню роль у формуванні розмірів плода.

Епідермальний (ЕФР) і судинно-ендотеліальний (СЕФР) фактори росту стимулюють розвиток плацентарної тканини [217]. Цей ефект виявлений за допомогою морфометричної оцінки низки параметрів плацентарної тканини. Відзначено, що додавання кожного із зазначених факторів сприяє значному збільшенню всієї площі плаценти. Крім того, СЕФР збільшує ділянку трофобласта й кровоносних судин більш ніж у 2 рази, що приводить до збільшення площі обмінної поверхні плодової частини плаценти. Активність факторів росту, наприклад СЕФР, може змінюватися й з інших причин, однією з яких є гіпоксія [138].

СЕФР, відомий також як фактор судинної проникності або васкулотропін, представляє глікопротеїн, з масою 40-50 кілодальтон, що сприяє росту ендотеліоцитів in vitro й індукуючий ангіогенез in vivo. Функціонуючі рецептори з високим ступенем спорідненості до СЕФР обмежені ендотеліоцитами, на відміну від інших ангіогених факторів [143]. Експресія СЕФР у тканинах матки і яєчників може регулюватися гормональним шляхом [27, 85, 169]. Установлено, що гіпоксія є вираженим стимулятором експресії СЕФР подібно того, як це відбувається при активації еритропоетіну [46].

Низка цитокінів й інших ФР таких, як: інтерлейкін-1, ЕФР, ТФР-b також можуть стимулювати експресію СЕФР у певних типах клітин. Показано, що здатність СЕФР змінювати проникність судин приблизно в 1000 разів вище, ніж у гістаміну [204]. СЕФР визнаний у цей час у якості одного з найважливіших факторів, що регулюють процеси неоваскуляризації при росту пухлин. Цей ФР залучений у процеси ініціації та розвитку ангіогенезу в ембріона, що розвивається [205].

Дослідження в рамках програми екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) дозволили показати, що концентрація СЕФР зростає вже через 30 діб після підсадження ембріона й надалі продовжує збільшуватися, позитивно корелюючи з рівнями хоріонічного гонадотропіну й естрадіолу [85]. Деякі автори висловлюють припущення, що СЕФР, експресуючий цитотрофобластом, може здійснювати регуляцію обсягу амніотичної рідини, впливаючи на процеси судинної проникності [86]. Установлено, що експресія СЕФР при вагітності здійснюється декількома компонентами фетоплацентарного комплексу: залізистим епітелієм, фетальними й материнськими макрофагами, а також цитотрофобластом [222].

Потужний стимулятор експресії СЕФР – ендотеліальна дисфункція, тканинна ішемія й гіпоксія. Відомо, що цей поліпептид, що підвищує мітотичну активність у клітинах ендотелію, стимулює ангіогенез, зокрема й в ішемізованих ділянках тканин [15]. Установлено, що в умовах гіпоксії клітини здатні не тільки підвищувати продукцію СЕФР, але й змінювати експресію рецепторів убік збільшення [238]. Гіпоксичний фактор шляхом стимуляції продукції СЕФР і його рецепторів, можливо, сприяє швидкому росту трофобласта на самому початку вагітності й має значення в процесі плацентації [15].

Фактор росту плаценти (ФРП) – гомодимерний глікопротеїн, масою 45-50 кД. Він існує у двох ізоформах – ФРП-1 і ФРП-2, належить до сімейства судинно-ендотеліальних факторів росту, і є так само, як і СЕФР, стимуляторами ангіогенезу [242].

ФРП виявляється в сироватці материнської крові при фізіологічній вагітності, що перебігає, де його концентрація зростає з кінця першого до кінця другого триместру приблизно в 4 рази. Подібне збільшення ФРП відбиває процеси росту плаценти й відповідного збільшення обсягу плацентарного кровообігу [247]. З 28- 30 тижні вагітності до моменту пологів відбувається плавне зниження концентрації даного ФР у сироватці материнської крові, проте його концентрація залишається на більш високих рівнях, порівняно з даними кінця I триместру [15]. У цей час високий рівень експресії ФРП виявлений у людській плаценті, особливо у ворсинах трофобласта й ендотеліальних клітинах вен пуповини [254].

P. Vuorela-Vepsalainen і співавт. (2009) на основі результатів своїх досліджень, проведених на людській плаценті, узятої, безпосередньо, після пологів, прийшли до висновку, що ФРП і СЕФР шляхом паракринного механізму дії впливають на ендотелій судин. Це дозволило їм зробити висновок, що система судинно-ендотеліальних ФР, включаючи ФРП, регулює ріст і функцію судин плаценти. Секреція ФРП і СЕФР гігантськими клітинами трофобласта, імовірно, є сигналом, що ініціює й координує васкуляризацію в decidua і плаценті під час раннього ембріогенезу [299]. Неадекватне формування й дисфункція судин плаценти призводять до розвитку ПН і СЗРП. Ці дані узгоджуються з результатами дослідження T. Kamijo і співавт. (2008), які вважають, що локалізація у великій кількості мРНК і протеїну ФРП у синцитіокапілярній мембрані ворсин плаценти вказує на те, що ФРП може виступати як паракринний медіатор формування кровоносних судин плаценти в процесі ангіогенезу [197].

ФРП, як і СЕФР, з одного боку, є стимулятором ангіогенезу й підвищує проникність судин усередині плацентарного ложа, з іншого боку – за допомогою аутокринного механізму дії регулює інвазію, диференціювання й метаболічну активність трофобласта в момент плацентації [254].

У той же час, за сучасними поданнями, структурна готовність матково-плацентарного кровотока визначається ступенем інвазії клітин ВЦТ біля стінки спіральних артерій плацентарного ложа, тобто в зону анатомічного контакту міжворсинчастого простору плаценти й передлежачого ендометрію матки [59, 212]. До 8-10-го тижня гестації настає перша хвиля інвазії позаворсинчастого цитотрофобласта (ВЦТ) у плацентарне ложе, що протягом 8-12 тижнів поширюється на ендометріальні сегменти спіральних артерій та обумовлює формування постійного матково-плацентарного кровотока, що адекватний потребам ембріона [54, 226].

Новий пік інвазії ВЦТ припадає на 16-18-ий тиждень гестації, коли ВЦТ проникає в міометріальні сегменти спіральних артерій, що трансформуються в матково-плацентарні артерії [60, 296]. Патологія гестаційної перебудови спіральних артерій плацентарного ложа пояснюється неповною або недостатньою інвазією ВЦТ, активність яких, як бачимо, регулюється місцевими ФР. Якщо це відбувається під час першої хвилі, то виникає відстрочка початку матково-плацентарного кровообігу, утворюються некротичні ділянки в ендометрії, аж до повного обмеження якірних ворсин і плацентарного ложа із загибеллю ембріона [63].

Недостатність другої хвилі інвазії ВЦТ у міометріальні сегменти не забезпечує належного розширення спіральних артерій та адекватного приросту обсягу матково-плацентарного кровообігу. Отже, є всі підстави виділяти такий вагомий патогенетичний механізм розвитку ПН, як недостатність першої або другої хвилі інвазії ВЦТ, і обумовлену цим редукцію матково-плацентарного кровообігу, гіпоплазію плаценти й затримку внутрішньоутробного розвитку плода [86, 231].

Підсумовуючи, слід зазначити, що вивчення ролі ангіогенних факторів росту в патогенезі плацентарної недостатності, багато в чому визначальний процес ангіогенезу плаценти й функціональну активність трофобласта, дозволяє уточнити окремі ланки розвитку патологічного процесу й розробити ефективні методи діагностики плацентарної недостатності.

Однак, дотепер не розроблено єдиної системи діагностики й прогнозування розвитку синдрому затримки росту плода й ступеня його важкості, немає раціональної акушерської тактики залежно від виявлених порушень плода. Усе це дозволило зробити висновок, що проблема СЗРП є актуальною й вимагає подальшого вивчення.

Розділ 2

МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих