Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 8 )

У цей час АФС, описаний уперше у хворих на системну червону вовчанку, широко досліджується вченими різних медичних спеціальностей у зв'язку з різноманіттям клінічної симптоматики, тривалим персистуючим перебігом, необхідністю своєчасної діагностики й корекції порушень, що виникають. Розрізняють первинний і вторинний АФС. Розвиток вторинного АФС асоційований з аутоімунними, онкологічними, інфекційними захворюваннями, а також із впливом деяких лікарських препаратів і токсичних речовин [7]. Про первинний АФС можна судити при відсутності перерахованих захворювань і станів.

Припустити розвиток АФС можна при наявності аутоімунних захворювань, звичного невиношування вагітності (не пов'язаного з ендокринними, генетичними причинами, аномаліями розвитку статевих органів, органічною або функціональною істміко-цервікальною недостатністю), при ранньому розвитку гестозу, особливо важких його форм, ПН, гіпотрофії плода протягом попередніх вагітностей, тромбоцитопенії неясної етіології, хибнопозитивних реакціях Васермана [78]. Серед пацієнток із звичним невиношуванням вагітності АФС зустрічається в 27-42%, причому без проведення лікування загибель ембріона (плода) спостерігається в 90-95% жінок, що мають аутоантитіла до фосфоліпідів [164]. У популяції АФС зустрічається в 4-5% спостережень [73]. АФС спостерігається в жінок у 2-5 разів частіше, ніж у чоловіків, що, імовірно, пояснюється більшою схильністю жінок до системних захворювань сполучної тканини. Дослідження антигенів системи HLA (human leucocites antigen) показало, що у хворих з АФС частіше, ніж у популяції, зустрічаються HLA: DR4, DR7, DRw53, що свідчить про можливу генетичну схильність до захворювання [5]. У літературі описані сімейні випадки АФС, складові, за даними деяких авторів, до 2%. Можливо, існують дві форми захворювання: спорадична й сімейна [115].

У цей час вважається загальновизнаним, що антитіла до фосфоліпідів являють собою гетерогенну групу аутоантитіл, що розрізняються за імунохімічною специфічністю. Це в першу чергу пов'язане з існуванням декількох класів мембранних фосфоліпідів, різних за структурою й імуногенністю. Антитіла, що втримуються в сироватці хворих з АФС, реагують з різними фосфоліпідними антигенами, локалізованими на клітинних мембранах: фосфатидилхоліном, фосфатидилетаноламіном, фосфатидилсерином, фосфатидилінозитолом [184].

Дотепер дослідники не прийшли до єдиної думки щодо того, які саме фосфоліпіди є істинними аутоантигенами. За даними одних авторів, антигени представлені негативно зарядженими фосфоліпідами – фосфатидилсерином, фосфатидилгліцеролом, а також нейтральним фосфоліпідом фосфатидилетаноламіном, коли він перебуває в гексагональній фазі. У хворих з АФС визначаються також антитіла до фосфатидилінозитолу, фосфатидилхоліну. В окрему групу виділені антитіла до кардіоліпіну, що присутній на внутрішній мембрані мітохондрій. Антикардіоліпінові антитіла є неспецифічним серологічним маркером АФС, однак їхнє виявлення може мати прогностичне значення, указуючи на можливість розвитку АФС [178].

В останні роки встановлено, що для реалізації аутоімунного процесу необхідна присутність в організмі не тільки антитіл до фосфоліпідів, але й так званих ко-факторів, при зв'язуванні з якими формуються істинні комплекси антиген-антитіло, а клітинні фосфоліпіди впливають як "повні" аутоантигени.

Серед подібних ко-факторів найбільш вивчений плазмений компонент β2-глікопротеїн I, присутній у сироватці хворих з АФС [144]. Ідентифікація у хворого β2-глікопротеїну I свідчить про істинний аутоімунний характер процесу. Також відомо, що β2-глікопротеїн I володіє інгібіторними функціями в численних коагуляційних шляхах: інгібує утворення протромбіну й активного фактора Хагемана в присутності активованих тромбоцитів. При зв'язуванні ко-фактора антитілами він утрачає свою природну антикоакулянтну активність.

Серед інших ко-факторів низка авторів указують протромбін, протеїни С і S, протромбін, низько - і високомолекулярні кініногени, тромбомодулін, анексії V й інші [53]. Антитіла до фосфоліпідів можуть утворюватися під впливом ендогенних й екзогенних стимулів. Антитілоутворення під дією екзогенних стимулів (найбільше часто інфекційних агентів) не є аутоімунним процесом, має минущий характер і не потребує терапії.

Утворення антитіл під впливом ендогенних стимулів пов'язане з порушенням ендотеліального гемостазу, їхня концентрація в сироватці висока, персистируюча, визначаються білки – ко-фактори, присутній патогенетичний зв'язок з АФС [128].

Уперше думка про існування особливого синдрому, в основі якого лежить розвиток аутоімунної реакції до фосфоліпідних детермінантів, що присутній на мембранах тромбоцитів, ендотелію судин, клітин нервової тканини, висловили G. R. Hughes і співавт. у 1986 р. Так, було встановлено, що присутність вовчаночного антикоагулянта (ВА) і антикардіоліпінових антитіл (АКЛ) асоціюється з розвитком своєрідного, чітко окресленого симптомокомплексу, що проявляється венозним й артеріальним тромбозом різної локалізації, акушерською патологією, тромбоцитопенією, неврологічною й судинною патологією, причому перелічені прояви були на першому плані в клінічній картині захворювання й визначали його важкість. Цей синдром, що уперше описаний у рамках системної червоної вовчанки й названий «антикардіоліпіновим синдромом», надалі тими ж авторами був перейменований в АФС.

У цей час значення АФС у розвитку акушерських ускладнень, зокрема ПН і СЗРП, не викликає сумнівів. Однією з найважливіших ланок у патогенезі СЗРП є розвиток коагулопатії внаслідок впливу АФА [116].

Існує безліч теорій, що пояснюють роль АФА антитіл у розвитку коагулопатії. Доведено, що вовчаночні антитіла in vitro пригнічують активність білків С іі S, а недостатність білків С і S, у свою чергу, призводить до розвитку тромбозів, особливо в системі мікроциркуляції [112].

Також вовчаночні антитіла пригнічують синтез простацикліну. Дефіцит простацикліну, що чинить потужну судинорозширювальну й антиагрегантну дію, також може бути однією із причин коагулопатії. За даними ія й співавт. (2003), у хворих з АФС визначається посилена продукція й екскреція із сечею метаболіту тромбоксану β2, що чинить сильну вазоконстрикторну й агрегуючу дію. Установлено достовірне підвищення синтезу тромбоксану α2 тромбоцитами в пацієнтів з АФС. Таким чином, можливо, що вплив АФА на рівновагу в системі простациклін/тромбоксан, порушуючи реологічні властивості крові, сприяє тромбоутворенню [53].

На сьогоднішній день значно розширився спектр акушерської патології, у розвитку якої була встановлена роль АФС: рецидиви спонтанних абортів; прееклампсія й еклампсія, що характеризуються раннім початком, важким перебігом, що часто погано піддається стандартній терапії; HELLP-синдром; передчасні пологи; внутрішньоутробна загибель плода; ПН і СЗРП; передчасне відшарування нормально розташованої плаценти; гестаційний цукровий діабет; рецидивуючі тромбози при вагітності, у післяпологовому періоді й в анамнезі; смерть новонароджених у перші три доби після пологів від респіраторного дистрес-синдрому й інша патологія, що, безумовно, пов'язане з більш глибоким розумінням механізмів патогенезу цього захворювання [34, 82, 129].

Але не тільки порушення коагуляційних властивостей крові під впливом АФА призводить до розвитку СЗРП, але і їх багатобічний, прямий або опосередкований вплив процесу імплантації, подальший ріст і розвиток ембріона й плода [143, 273].

Таким чином, установлено, що АФА здатний підвищувати експресію інгібітору активатора плазміногена I і тканинного фактора, що підсилює протромботичні механізми й десинхронізує процеси фібринолізу й фібриноутворювання, що може призводити до дефектів імплантації та зниження глибини децидуальної інвазії трофобласта [58].

Також в останні роки дослідження з використанням моноклональних антитіл показали, що АФА можуть викликати пряме ворсинчасте й позаворсинчасте ураження трофобласта за допомогою розпізнавання фосфатидилсерину, що експонується на поверхні клітин під час формування синцитію. Було експериментально доведено, що цей вплив приводить до порушення формування синцитіотрофобласта із цитотрофобласта й порушення інвазії трофобласта [145]. У той же час доведено, що АФА in vitro інгібує виділення хоріонічного гонадотропіну людини й соматомамотропіну з експлантів плаценти.

Таким чином, АФА безпосередньо можуть впливати на секрецію гормонів ембріона й плаценти. Також АФА можуть змінювати поверхневі характеристики передімплантаційного ембріона як заряд, так і конфігурацію [148].

Ще одним механізмом патогенного впливу АФА є зниження рівня інтерлейкіна-3, що є активним чинником росту трофобласта й сприяє імплантації та розвитку плаценти, а також чинить регуляторну дію на фібринолітичні процеси в ендометрії [33, 156, 163].

Таким чином, АФА можуть порушувати кілька аспектів у процесі диференціації трофобласта: змінювати адгезивні характеристики передімплантаційного ембріона; порушувати злиття синцитію; знижувати глибину інвазії трофобласта; пригнічувати продукцію хоріонічного гонадотропіну й соматомамотропіну; підсилювати тромботичні тенденції й надавати матрицю для реакцій згортання [131].

Усі вищеописані порушення можуть призводити до тромбування судин плаценти і, як наслідок, розвиток ПН із внутрішньоутробною гіпоксією та затримкою росту плода.

Також АФА можуть чинити безпосередній патогенний вплив на плід, тому що починають вільно проникати через плацентарний бар'єр після 15 тижнів вагітності й викликати тромботичні ускладнення в плода й новонароджених, що може призвести до порушення фетоплацентарного кровотока, тромбозів ниркових вен, судин пуповини й інших судин плода, запальних і гіпоксичних ушкоджень у незрілих і менш захищених тканинах плода аж до його антенатальної загибелі. Описано ураження серцево-судинної системи плода у вигляді блокади провідних шляхів, очний альбінізм, водянка плода й інша патологія [63, 230, 308].

Таким чином, інформація про механізми взаємодії АФА із плацентарним комплексом й їхньої ролі в розвитку ПН, що існує в цей момент, дозволяє зробити висновок про складний комплексний механізм впливу АФА, що втягує в патологічний процес усі компоненти функціональної системи «мати-плацента-плід».