Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 6 )

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові був уперше описаний у вагітних P. Schneider і співавт. (1953). Незабаром він став розглядатися як патологічний і неспецифічний процес, що властивий абсолютній більшості захворювань і патологічних станів людини. З позиції даного синдрому, стали з'ясовані коагулопатичні кровотечі, зокрема масивні акушерські, що раніше помилково трактувалися як гіпотонічні [135].

Безсумнівним прогресом у розумінні механізмів тромбоутворення було відкриття Elenberg в 1965 році першої спадкової форми тромбофілій – дефіциту природного антикоагулянта антитромбіну III (AT III).

У цей час найбільш важливим є мультифакторний ґенез спадкових тромбофілій, що виникають як наслідок дефектів основних компонентів системи гемостазу, різних за ступенем виразності мутацій, що можуть сполучатися з іншими спадковими або набутими дефектами й факторами ризику [152].

У цілому ж тромбофілія є результатом:

1.Зниження природного протитромботичного захисту;

2. Активації протромботичних механізмів або сполучення цих факторів.

Установлено зв'язок тромбофілій не тільки з рецидивуючими тромбозами, інфарктами міокарда, інсультами, але й з такими розповсюдженими формами акушерської патології, як синдром втрати плода, гестози, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, синдром затримки внутрішньоутробного росту плода, антенатальна загибель плода [53, 206].

Найбільш частими формами тромбофілій є гомозиготна й гетерозиготна форма мутації MTHFR (57,6%), гомозиготний і гетерозиготний поліморфізм гена PAI-I (45,7%) і поліморфізм гена ангіотензинперетворюючого ферменту (30,5% ) [38, 113, 256]. За даними деяких дослідників, при гестозі важкого й середнього ступеня важкості мультигенна форма тромбофілії розвивається в 71,1% спостережень [186]. Циркуляція антифосфоліпідних антитіл була виявлена в 15,3 % спостережень у вагітних з гестозом [116].

(2002) вивчений патогенез синдрому втрати плода в пацієнток з набутими й спадковими дефектами гемостазу. Показано, що в патогенезі синдрому втрати плода найважливіше місце належить вихідним порушенням системи гемостазу як тромбофілічного, так і геморагічного характеру (80,3%). Патогенетичну роль при синдромі втрати плода відіграє не тільки материнська, але й сполучення материнської та фетальної тромбофілії, що виявляють у 82,8% випадках при цій патології [206].

Серед найбільш частих спадкових дефектів гемостазу, що приводять до розвитку важкої плацентарної недостатності й СЗРП, виділяють такі: резистентність до активованого протеїну С (АРС), мутація фактора V Leiden, мутація протромбіну G20210A, спадковий дефіцит протеїну С і S, дефіцит антитромбіну III, дефекти тканинного активатора плазміногена й інгібітору активатора плазміногена (PAI), мутація метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) [53].

Слід зазначити, що в більшості спостережень спадкові форми тромбофілій уперше виявляються саме під час вагітності як у формі тромбозів, так й основних акушерських ускладнень. Це пов'язане з тим, що фізіологічна вагітність супроводжується станом гіперкоагуляції у зв'язку зі збільшенням майже на 200% факторів згортання крові на тлі зниження фібринолітичної та природної антикоагулянтної активності [173].

Протягом останнього десятиліття як дослідниками нашої країни, так і зарубіжними авторами, проводяться дослідження, що підтверджують роль судинно-тромбоцитарних порушень в етіології СЗРП [23, 208].

Імплантація плодового яйця, інвазія трофобласта й подальше функціонування плаценти є багатоступінчастими процесами ендотеліально-гемостазіологічних взаємодій зі складною аутокринно-паракринною регуляцією, що об'єктивно порушуються при тромботичній тенденції й у випадках спадкових дефектів згортання [99].

Щоб зрозуміти патогенетичний вплив тромбофілії на розвиток ПН, спочатку необхідно розглянути процес фізіологічної імплантації.

Процес імплантації – це не однобічний процес активної інвазії, а своєрідний ензиматичний «обмін» між бластоцистою й ендометрієм, для якого необхідна гормональна стимуляція й певна «зрілість» ендометрію [207]. Після запліднення зигота активно ділиться, на шостий день після овуляції відбувається перший контакт бластоцисти з епітелієм матки, на сьомий день починається прикріплення й інвазія. У процесі підготовки до імплантації під впливом прогестерону в ендометрії відбувається підвищення вмісту інгібітору активації плазміногена I типу (PAI-I), тканинного фактора (TF) і зниження рівня активаторів плазміногена тканинного й урокіназного типів, металопротеаз матрикса й вазоконстриктора – ендотеліну I [132]. Ці фізіологічні механізми регуляції гемостазу, фібринолізу, екстрацелюлярного матрикса й судинного тонусу спрямовані на запобігання утворення геморагії при подальшій інвазії трофобласта. Зі свого боку, бластоциста синтезує активатори плазміногена тканинного й урокіназного типу й протеази, що необхідні для руйнування екстрацелюлярного матрикса в процесі імплантації. Їхній зайвий синтез, у свою чергу, регулюється хоріонічним гонадотропіном [127].

У процесі «дозованого» руйнування матрикса під дією ферментів, що виділяються бластоцистою, клітини ендометрію, які містять певну кількість екстраваскулярного фібрину, не фагоцитуються, а ніби «відсуваються» за допомогою «контактного інгібування». Ця фаза процесу імплантації зветься «аваскулярною» або інакше – «гістіотрофною». Необхідно зазначити, що це найбільш уразлива фаза імплантації: часто такі фактори, як віруси, токсини й антитіла, можуть безпосередньо впливати на повноцінність імплантації [152, 180].

З погляду впливу тромбофілій, найбільш яскравим прикладом є спадкові дефекти фібринолізу й АФС [116].

В умовах гіпофібринолізу (як у результаті поліморфізму PAI-I, так й АФС) відбувається дисинхронізація локальних процесів фібринолізу й фібриноутворення при імплантації. У такій ситуації протеаз, що синтезовані бластоцистою, стає відносно недостатньою, щоб зруйнувати екстрацелюлярний матрикс в ендометрії та впровадитися на достатню глибину [209].

Необхідно зазначити, що страждають не тільки рання (аваскулярна), але й більше пізні етапи імплантації (гемотрофна фаза) і плацентації [327].

Гемотрофна фаза імплантації починається із дванадцятого дня після овуляції: між проліферуючими клітинами трофобласта починають утворюватися лакуни, що надалі будуть збільшуватися, зливатися й перетворюватися в міжворсинчастий простір плаценти. Саме в цю фазу починається активний контакт із плазмою матері: трофобласт упроваджується в тонкостінні материнські судини, з яких кров вільно виливається в лакуни трофобласта. На двадцять перший день після овуляції ворсини трофобласта вже досить васкуляризовані й можна констатувати факт установлення матково-плацентарного кровотока [124]. Отже, не тільки ендотеліальні клітин материнських судин, але й ендотеліальноподібні клітини трофобласта беруть участь у підтримці внутрішньосудинного гемо - і гомеостазу, оскільки експресують цілу низку генів, що беруть участь як у регуляції згортання крові, так й у регуляції судинного тонусу, процесів запалення й узаємодії клітин – лейкоцитів і тромбоцитів як з ендотелієм, так і між собою [168].

За даними деяких авторів, спадкова тромбофілія виявлена в 71,0% пацієнток із синдромом втрати плода й 59,5% новонароджених. АФС у структурі тромбофілій діагностований у 31,0% пацієнток, циркуляція АФА – у 21,0% новонароджених. Перинатальна смертність при спадковій тромбофілії істотно вище (5,3 % порівняно з 0,6% у групі контролю) [232].

Однак, після проведення мультиваріантного аналізу автори приходять до висновку, що спадкова тромбофілія не є незалежним чинником ризику перинатальної смертності [248].

До розвитку важкого ступеня СЗРП часто приводять такі спадкові форми тромбофілій, як мутація фактора V Leiden і гена протромбіну. При цьому, за даними E. Piek і співавт. (2010) у розвитку СЗРП має значення не стільки наявність материнських тромбофілій, скільки фетальних. При цьому автори відзначають, що тільки в 30% спостережень СЗРП сполучався з гестозом [256].

У той же час L. Duley і співавт. (2008), переконливо показали, що наявність таких генних мутацій, як фактора V Leiden і гена протромбіну, не підвищує ризик розвитку СЗРП, але значно впливає на розвиток гестозу [153].

У 2005 р. H. R. Lijnen вивчав зв'язок між формами тромбофілій (мутація фактора V Leiden, протромбіну G20210A, метилентетрагідрофолатредуктази З677Т, наявністю вовчаночного антикоагулянта й кардіоліпінових антитіл), що часто зустрічаються, порушенням плодово-плацентарної гемодинаміки й частотою розвитку СЗРП у здорових жінок першороділь. Генетичні мутації були виявлені в 30,0 % спостережень. Однак, після проведення багатофакторного аналізу автори стверджують, що лише наявність у геномі змін за факторами згортання в здорових першороділь частоту важких ускладнень вагітності не підвищує [220].

У працях ія й співавт. (2003) розглядаються два основних механізми розвитку ПН при дефектах системи гемостазу: порушення зі схильністю до геморагій і порушення із тромботичною тенденцією. Геморагічні дефекти, що пов'язані із синдромом втрати плода, зустрічаються нечасто. Вони, як правило, пов'язані з порушенням утворення фібрину, що перешкоджає адекватній імплантації заплідненої яйцеклітини в товщу ендометрію. До таких дефектів належать дефіцит фактора XIII, фактора X, фактора VII, фактора V, фактора II (протромбіну), синдром фон Віллебранда, дефекти фібриногену, гемофілія, а також дисфібриногенемії, що пов'язані з геморагіями [53].

Таким чином, аналізуючи представлені результати, варто звернути увагу на те, що СЗРП є наслідком розвитку плацентарної недостатності, що має різні патогенетичні механізми розвитку. Для вироблення правильної тактики спостереження й ведення вагітної необхідно проводити динамічні дослідження цієї патології протягом гестаційного процесу та своєчасну профілактику й лікування розвитку ФПН, у тому числі, при дефектах системи гемостазу. У зв'язку із цим питання акушерської тактики при СЗРП в умовах тромбофілій залишаються актуальними для своєчасної діагностики й корекції цієї патології.

1.3 Роль плацентарних білків, антифосфоліпідних антитіл і ко-факторів антифосфоліпідних антитіл у розвитку синдрому затримки росту плода