Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 32 )

У результаті дослідження, що проведено, можна зробити висновки про те, що рівень циркулюючих у периферійній крові цитокінів у групі жінок з асиметричною формою СЗРП у 3 триместрі вагітності достовірно відрізнявся від показників групи із симетричною формою СЗРП підвищенням вмісту IL-4, IL-8 й IL-10. Спонтанна продукція цитокінів лімфоцитами периферійної крові в групі з асиметричною формою СЗРП відрізнялася від такої в групі із симетричною формою розвитку плода посиленням секреції ІL-6 й ІL-10, але зниженням продукції IFNγ і TNFα. Для групи жінок з асиметричною формою СЗРП було характерним зниження спонтанної продукції IL-10 у 24-годинних культурах моноцитів периферійної крові.

Уміст СЕФР у сироватці крові в групі з асиметричною формою СЗРП мав тенденцію до зниження, порівняно із симетричною формою в 3 триместрі гестації (р>0,05), а рівні СЕФР-Р1 й ІФР-1 були достовірно вище в групі із симетричною формою СЗРП.

Дані, що отримали, свідчать про те, що при асиметричній формі СЗРП у периферійній крові відзначається зниження синтезу й секреції цілої низки прозапальних і регуляторних цитокінів та факторів росту порівняно із симетричною формою СЗРП. Подібний інгібуючий вплив на продукцію цитокінів макрофагами можуть чинити гормони, рівень яких при СЗРП значно змінюється.

Результати дослідження свідчать про різні патогенетичні механізми розвитку форм СЗРП, причому, асиметрична форма СЗРП супроводжується порушенням імунної відповіді материнських мононуклеарних клітин й ангіогенних ФР на системному рівні розвитку гестаційного процесу.

8.3 Материнські спадкові тромбофілії в розвитку різних форм синдрому затримки росту плода

Материнські спадкові тромбофілії виникають у результаті мутації генів на ранньому етапі ембріонального розвитку, отже надалі стає причиною можливих порушень розвитку плода, зокрема СЗРП [305]. Певну роль при цьому відіграє, у якому стані перебуває ген: домінантному або рецесивному (поліморфізм генів). У домінантному – патологія проявляє себе як у гомо-, так й у гетерозиготному стані. Рецесивний же стан гена здатний проявляти себе лише в гомозиготному стані, однак, при цьому, у більшості випадків не відбувається виражених порушень розвитку плода [263].

Поліморфізм генів, при розвитку відхилень від нормального перебігу вагітності, проявляє себе по-різному й у кожному конкретному випадку вимагає вивчення [292].

З метою з'ясування прогностичної ролі спадкових материнських тромбофілій у розвитку різних форм СЗРП проведене визначення їхньої частоти зустрічальності у вагітних із симетричною та асиметричною формою затримки росту плода.

Молекулярний аналіз спадкових тромбофілій включав: поліморфізм фактора V Leiden, визначення мутації гена фолатзалежного ферменту метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR С677Т, поліморфізм «4G/5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу PAI-I, поліморфізм «I/D» у гені тканинного активатора плазміногена, поліморфізм у гені фактора Хагемана «46С/Т».

Дані про частоту зустрічальності спадкових материнських тромбофілій при асиметричній та симетричній формі СЗРП подано в таблиці 8.3.1.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що при симетричній формі СЗРП спадкові форми тромбофілії виявлені у 23 (92,0 %) вагітних, у той час як при асиметричній формі СЗРП – тільки у 8 (15,4 %, р<0,05). При неускладненому перебігу вагітності, у контрольній групі, частота спадкової тромбофілії зустрічалася в 1 (3,3 %) пацієнтки (p<0,001)

Таблиця 8.3.1

Частота зустрічальності спадкових материнських тромбофілій при асиметричній і симетричній формі СЗРП

Вид спадкової тромбофілії	Групи спостереження
Симетрична форма СЗРП, n=25	Асиметрична форма СЗРП, n=52	Контрольна група, n=30
Спадкові форми	92,0%	15,4 %*	3,3%***
Мутація MTHFR С 677Т, з них	40,0%	3,8%***	0,6%***
-гомозиготна	32,0%	-	-
-гетерозиготна	8,0%	3,8%	0,6%***
Поліморфізм гена РАІ-І 4G/4G	32,0%	5,7%***	-
-гомозиготний 4G/4G	24,0%	-	-
- гетерозиготний 4G/5G	8,0%	5,7%	-
Поліморфізм FHag	10,0%	-	-
-гомозиготний 46 С/С	-	-	-
- гетерозиготний 46 С/Т	10,0%	-	-
Поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену	16,0%	-	-
-гомозиготний	-	-	-
-гетерозиготний	16,0%	-	-
Мутація в гені протромбіну G20210A	20,0%	-	-
-гомозиготна	4,0%	-	-
-гетерозиготна	16,0%	-	-
Мутація фактора V Leiden	-	-	-
Мультигенна форма тромбофілій	61,5%	10,2%***	-
поєднання 2 мутацій	34,4%	6,2%**	-
поєднання 3 мутацій	20,1%	4,0%*	-
поєднання 4 мутацій	7,0%	-	-

Примітка: різниця достовірна з: * – р<0,05; ** – р<0,01*** – р<0,001

Установлено, що найбільш часто зустрічалася мутація в гені метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR С 677Т. При симетричній формі СЗРП вона виявлена у 10 (40,0%) спостережень, причому в гомозиготній формі у 8 (32 %) хворих й у гетерозиготній формі – у 2 (8 %) хворих. У групі вагітних з асиметричною формою СЗРП мутація MTHFR С 677Т була виявлена у 2 (3,8%) вагітних і тільки у вигляді гетерозиготних форм. При неускладненій вагітності (контрольна група) частота цієї мутації становила у 1 (0,6 %) спостереженні, у гетерозиготній формі (р<0,001) (рис.8.3.1).

Рис.8.3.1. Частота мутацій MTHFR С677Т у гені метилентетрагідрофолатредуктази у вагітних контрольної групи із симетричною та асиметричною формами СЗРП.

Роль мутації гена MTHFR C677T полягає в підвищенні ризику тромбоутворення шляхом ушкоджуючої дії на судини. Спадкові материнські тромбофілії приводять до зміни реологічних властивостей крові, порушують гемостаз і сприяють тромбозам, у тому числі й фетоплацентарної системи, знижують кровоток у капілярному руслі плаценти [318]. При симетричній формі СЗРП спостерігається прояв мутації гена MTHFR із частотою до 40%, що підтверджує генетичну природу патогенезу цієї патології.

Наступною за частотою після мутації в гені метилентетрагідрофолатредуктази в нашому дослідженні зустрічався поліморфізм «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу (PAI-I). При симетричній формі СЗРП цей поліморфізм виявлений у 8 (32,0 %) пацієнток, з них, у гомозиготній формі в 6 (24 %) хворих й у гетерозиготній формі – у 2 (8 %) хворих. При асиметричній формі СЗРП, цей генний дефект зустрічався у 3 (5,7% ) пацієнток, і тільки у вигляді гетерозиготних форм. У контрольній групі частота поліморфізму «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу не виявлялася (рис. 8.3.2).

Рис. 8.3.2. Частота поліморфізму «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу PAI-I у вагітних контрольної групи, із симетричною та асиметричною формами СЗРП.

У наших дослідженнях поліморфізм гена PAI-1 при симетричній формі СЗРП зустрічається із частотою 32%, з них у 24% у гомозиготній формі. Інгібітор активатора плазміогена I (РАІ-І), можливо, є причиною розвитку тромботичних ускладнень й ендотеліопатії судин у системі мати-плацента-плід при симетричній формі СЗРП, порушуючи перфузію плаценти й знижуючи активність усієї протизсідної системи [228].

Поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag), також як і вище згадані спадкові тромбофілії, зустрічався при всіх формах СЗРП.

Цей поліморфізм зустрічався при симетричній формі СЗРП в 3 (12,0%) пацієнток, при асиметричній формі СЗРП він виявлений у 4 (7,7%) пацієнток. У всіх спостереженнях цей поліморфізм зустрічався тільки в гетерозиготних формах. Серед вагітних контрольної групи поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag) не виявлявся (рис. 8.3.3).

Рис. 8.3.3. Частота поліморфізму «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag) у вагітних контрольної групи із симетричною та асиметричною формами СЗРП.

Поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену виявлений при симетричній формі СЗРП і тільки в гетерозиготному стані у 4 (16 %) спостереженнях. При асиметричній формі СЗРП й у контрольній групі поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену не виявлявся (рис. 8.3.4).

Рис.8.3.4. Частота поліморфізму «-455G/A» у гені фібриногену у вагітних контрольної групи із симетричною та асиметричною формами СЗРП.

Мутація в гені протромбіну G20210A виявлена тільки при симетричній формі СЗРП, як у гомо-, так і гетерозиготній формах. Ця мутація зустрічалася у 5 (20,0 %) пацієнток – з них 4,0 % у гомозиготній формі й 16,0 % – у гетерозиготній формі. При асиметричній формі СЗРП й у контрольній групі мутація в гені протромбіну G20210A була відсутня (рис. 8.3.5).