Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 9 )

Однак, не дивлячись на безліч досліджень, присвячених вивченню впливу АФА на становлення плацентарної системи й розвиток СЗРП, дотепер не існує єдиної системи оцінки рівня циркулюючих АФА й антитіл до їхніх ко-факторів. У зв'язку із цим не вирішеними залишаються питання акушерської тактики при СЗРП в умовах циркулюючих АФА.

1.4 Клінічне значення апоптозу й факторів росту у формуванні синдрому затримки росту плода

Апоптоз – термін, введений Y. Kerr і співавт. (1972) для позначення запрограмованої клітинної загибелі. Він являє собою природну форму клітинної загибелі, що відрізняється від некрозу й бере участь у всіх фізіологічних і патологічних процесах в організмі [127].

Що ж до питань репродуктивного здоров'я, цей феномен вивчений недостатньо. У процесі розвитку плаценти відбувається інвазія трофобласта в ендометрій. На ранніх етапах це супроводжується апоптозом підлягаючих клітин ендометрію, що звільняє місце для зростаючого плодового яйця [139].

Пізніше позаворсинчастий трофобласт, мігруючи по кровоносних судинах ендо - і міометрія, прикріплюється до їхньої стінки й викликає їхню трансформацію. Фібриноїдні зміни стінки спіральних матково-плацентарних артерій призводять до розширення цих судин, що забезпечує достатній кровоток до плаценти, незалежно від впливу судинозвужувальних факторів. Цей надзвичайно складний процес являє собою унікальний приклад дозованого інвазивного росту. Клітини трофобласта при цьому демонструють деяку функціональну подібність зі злоякісними клітинами [146, 285].

Не менший інтерес становить недостатня інвазія трофобласта. Зниження кількості й функціональної активності позаворсинчастого трофобласта супроводжує невиношування вагітності. Не повна перебудова спіральних артерій матки приведе до неадекватному кровотока й компенсаторних реакцій у вигляді посилення апоптозу в плаценті, що призводить до підвищення проникності фетоплацентарного бар'єра для поліпшення харчування плода [162]. Мимовільні аборти, пізні гестози й СЗРП мають загальні патогенетичні моменти, що пов'язані з недостатньою інвазією трофобласта [197]. Оригінальне доповнення до вищевказаного механізму зроблене C. W. Redman і співавт. (2011). На їхню думку, при фізіологічних умовах, відшнуровані від синцитіотрофобласта ворсини плаценти й поступаючі в кровоток матері, вільні симпласти викликають слабку системну запальну відповідь з боку судин материнського організму. У той час, як при посиленому апоптозі в клітинах трофобласта надходження в кровоток матері його уламків викликає надлишкову запальну відповідь, що призводить до розвитку клінічної картини гестозу [259]. Надалі було показано, що посилення апоптозу, що приводить до збільшення надходження вільних симпластів у кровоток матері при прееклампсії, пов'язане з окисним стресом у плаценті, через чергування епізодів гіпоксії та реоксигенації плаценти, у зв'язку з недостатньою перебудовою спіральних матково-плацентарних артерій [200].

Регуляція процесу апоптозу в плаценті надзвичайно складна. У ворсинчастому трофобласті апоптоз регулюється паралельно з диференціюванням трофобластичних клітин і злиттям їх у синцитіотрофобласт – єдиний істинний синцитій у людському організмі. У процесі трансформації цитотрофобласта в синцитій апоптозу приділяється значна роль. Старіючі клітини трофобласта вступають в апоптоз і заміщаються новим синцитієм. Важливу роль тригерів апоптозу синцитію відіграють фібринові відкладення в плаценті. Таким чином, процес утворення й існування синцитію є пролонгованим у часі апоптозом [326].

У своїх працях M. Hughey і співавт. (2008) висунули цікаву гіпотезу про роль апоптозу у формуванні прееклампсії. Щодо цієї гіпотези, при порушенні балансу в системі апоптоз – проліферація ремодулювання синцитіотрофобласта відбувається не фізіологічним апоптозом, а апонекрозом, що супроводжується вивільненням у материнський кровоток G-актину й ДНК із подальшим ушкодженням ендотелію й розвитком ендотеліальної дисфункції [187].

Також апоптозу надається велике значення у формуванні материнської та плодової толерантності, а саме: виявлена здатність синцитіотрофобласта й плацентарних макрофагів секретувати розчинну форму Fas-ліганда [166]. Також цитокіни, продуковані плацентою, викликають апоптоз в імунокомпетентних клітинах матері й блокують їх апоптозоопосередковану цитотоксичність щодо клітин трофобласта [182, 245].

Процеси регуляції програмованої клітинної загибелі, безсумнівно, складні й привертають увагу дослідників.

Вс1-2 – сімейство білків, що контролюють процес запрограмованої клітинної загибелі. Сам же білок Вс1-2 – інгібітор апоптозу. Він бере участь у мітохондріальній регуляції апоптозу, контролюючи вивільнення з каналів у ліпідному бішарі мітохондрій, цитохрома С. У плаценті Вс1-2 експресуються у ворсинчастому й позаворсинчастому трофобласті, мезенхімі ворсин, у плацентарних макрофагах [188]. Максимальна експресія виявлена в клітинах трофобласта в першому триместрі вагітності. Ступінь експресії значно знижується в плаценті після 32 тижня гестації, що відбувається одночасно з уповільненням росту плаценти. Можливо, це один з механізмів так званою «старіння» плаценти [181]. Великий інтерес представляє можливий зв'язок порушення апоптозних процесів у плаценті з оксидативним стресом. Посилений апоптоз у трофобласті може бути викликаний порушенням у кровопостачанні плаценти через посилення продукції вільних радикалів [328].

При неадекватній перебудові спіральних матково-плацентарних артерій, кровоток у них мінливий, оскільки вони продовжують реагувати на судинозвужувальні впливи. Чергування гіпоксії та гіпероксії призводить до надлишкової продукції вільних радикалів [300].

Показано, що в синцитіотрофобласті при цьому підвищується цитозольна концентрація фрагментів, спостерігається конденсація ядерного хроматину і значно збільшується частка TUNEL-позитивних ядер. Обробка фрагмента плаценти дефероксаміном зменшує ці апоптотичні зміни, що дозволяє припускати, що посилення апоптозу в плаценті при чергуванні гіпоксії та гіпероксії опосередковується збільшенням продукції вільних радикалів [287].

Також є окремі дані про те, що активні форми кисню здатні впливати на регуляцію клітинного циклу не тільки в токсичних дозах при оксидативному стресі, але й у фізіологічних концентраціях. Оксид азоту в плаценті не тільки впливає на судинний тонус, але й виступає як фактор, що впливає на апоптоз клітин. Домінуючим ефектом оксиду азоту протягом вагітності є модуляція формування нових судин ворсин плаценти. Оксид азоту впливає на ріст клітин децидуальної оболонки, що приблизно пов'язане з підвищенням чутливості останніх до проліферативних стимулів [170].

В останні роки з'явилися дані про участь апоптозу в патогенезі АФС [182].

З одного боку, АФА як аутоантитіла індукують посилення апоптозу. З іншого боку, при надмірній активації процесу апоптозу анексини не справляються з підвищеними вимогами у зв'язку з високою екстерналізацією аніонних фосфоліпідів, у результаті чого «незахищені» фосфоліпіди включаються в коагуляційний каскад. У свою чергу активізація процесу апоптозу може викликати збільшення процесу утворення АФА, тим самим замикаючи порочне коло [191].

Таким чином, анексин V, що має високу спорідненість до фосфатидилсерину, є маркером апоптозу й широко використовується як проба на апоптоз клітин, проявляючи властивості природного антикоагулянта [206].

У фізіологічних умовах анексин V поєднується з апоптозними клітинами, на поверхні яких експонований фосфатидилсерин, утворюючи «протективний щит» і перешкоджаючи тим самим зв'язуванню факторів згортання з фосфоліпідною матрицею й можливим надмірним прокоагулянтним ефектом [194].

АФА, що здатні конкурувати з анексином V за фосфоліпід, порушуючи анексиновий «щит», сприяють «оголенню» фосфоліпідів на поверхні клітинної мембрани й роблять її доступною для факторів згортання, провокуючи прокоагулянтну відповідь [199]. Таким чином, варто звернути увагу на те, що апоптоз, безсумнівно, відіграє важливу роль у розвитку й функціонуванні плацентарної системи як при вагітності, що нормально перебігає, так й у ґенезі її основних ускладнень.

Проведений аналіз даних літератури показав, що, не залишає сумнівів факт впливу АФА і їхніх ко-факторів, а також процесу апоптозу на становлення й розвиток плацентарної системи, а також формування СЗРП.

З появою вчення про фактори росту (ФР), які визначають розвиток і будову плаценти, намітився новий напрямок у вивченні ПН. ФР – клітинні поліпептиди, здатні стимулювати або гальмувати ріст тканин, у тому числі кровоносних судин і залізистої тканини [205].

Прогресування вагітності неможливе без чіткого функціонування складної судинної системи, що забезпечує адекватний обмін між організмами матері й плода [2114].

З урахуванням останніх даних про існування ФР, патогенез СЗРП можна розглядати як клінічний синдром, що обумовлений морфологічними й функціональними змінами в плаценті з порушенням трофічної, ендокринної, метаболічної та антитоксичної функцій плаценти й порушень стану, росту й розвитку плода, що проявляються [217]. Зміна в продукції та функціонуванні ФР, що чинять вплив на ріст і розвиток плаценти, приводять до порушення морфології, а далі й функції плаценти та розвитку СЗРП [59, 221].

Визначення змін у продукції та функціонуванні ФР на ранніх термінах вагітності, напевно, дозволить прогнозувати виникнення ПН [239]. Таким чином, стане можливою розробка ранніх методів діагностики ПН, а отже, у майбутньому й заходів, що спрямовані на запобігання формування ПН.

ФР – біологічно активні з'єднання, що стимулюють або інгібують розподіл і диференціювання різних клітин і є основними переносниками мітогенного сигналу клітин. Біологічна відповідь клітин на дію того або іншого ФР залежить від типу клітини й інших впливів, які діють на клітину [244, 295].

Ефект, що одержаний при одночасній дії декількох ФР, може бути відмінним від дії цих факторів окремо. Утворення комплексів факторів росту з рецепторами приводить до значних змін синтезу останніх. На відміну від рецепторів стероїдних гормонів, рівень мРНК рецепторів факторів росту транзиторно й багаторазово збільшується протягом декількох годин після впливу [246].

Рецептори факторів росту розташовані на поверхні зовнішньої мембрани клітин. Вони представлені класом білків з тирозинкіназною активністю, складаються з одного поліпептидного ланцюжка, багатої цистеїновими залишками в екстрацелюлярній частині рецептора, і мають один тирозинкіназний домен в інтрацелюлярній частині [320].