Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 17 )

3.2 Оцінка факторів ендотеліальної дисфункції при фізіологічній вагітності й синдромі затримки росту плода

Виявлена динаміка експресії факторів росту при CЗРП, що підтверджує порушення процесів ангіо - і васкулогенеза, призводить до дисфункції ендотелію, розвитку імунного запалення й сприяє виникненню васкулопатій [38, 47].

ЕТ-1 – вазоконстрикторний пептид, що утворюється ендотеліоцитами й субендотеліальними структурами, бере участь у ремоделюванні кровоносних судин, підвищує продукцію цитокінів і знижує матково-плацентарний кровоток [51]. Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ендотеліального ФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [63].

Ендотеліальна дисфункція призводить до розвитку плацентарної дисфункції та іншої акушерської патології [70].

У зв'язку із цим нами проведене дослідження з вивчення вмісту ендотеліну-1 і цГМФ у крові вагітних при фізіологічному його перебігу й при СЗРП різного ступеня важкості.

Можна припустити, що ЕТ-1, володіючи констрикторною дією, бере участь у процесах пригнічення ангіогенеза в плаценті, обумовлюючи плацентарну й ендотеліальну дисфункцію із клінічною маніфестацією СЗРП [106]. Дослідження цих механізмів може бути істотним для прогнозування розвитку й ступеня важкості СЗРП.

При фізіологічному перебігу вагітності, зі збільшенням терміну гестації, концентрація ЕТ-1 прогресивно знижується з 1,31± 0,17 на 18-24 тиждень до 0,60±0,14 на 33-37 тиждень (табл.3.2.1).

У термін вагітності 18-24 тижні (табл. 3.2.1) у жінок з розвиненим у подальшому СЗРП І ступеня, була тенденція до підвищення вмісту ендотеліну, але достовірних розходжень, порівняно з показниками контрольної групи виявлено не було (р>0,05).

У вагітних, з розвиненим згодом СЗРП ІІ ступеня, значення цього показника в термін гестації 18-24 тижні було достовірно вище (1,71±0,15) як порівняно з параметрами вагітних контрольної групи (р<0,05), так і з показниками жінок зі СЗРП 1 ступеня (р<0,05).

Характеристика вмісту ендотеліну-1 у жінок з фізіологічною вагітністю й СЗРП різного ступеня важкості в динаміці розвитку гестаційного процесу подано в таблиці 3.2.1.

Таблиця 3.2.1

Особливості вмісту ендотеліну-1 у сироватці крові (пг/мл) при фізіологічній вагітності й СЗРП різного ступеня важкості

Термін вагітності (тижні)	Контрольна група n=50	Ступінь виразності СЗРП
І ст. 1 група, n=165	ІІ ст. 2 група, n=39	ІІІ ст. 3 група, n=20
18-24	1,31± 0,17	1,40 ±0,09	1,71±0,15*	1,98±0,11**
25-32	0,86±0,33	1,62±0,28*	1,89±0,11**	2,12±0,24***
33-37	0,60±0,14	1,74±0,29*	2,29±0,26**	3,22±0,39***

Примітка: * – достовірність різниці між групами вагітних із СЗРП і контролем з рівнем значущості р<0,05; ** – р< 0,01; *** – р< 0,001

У термін вагітності 25-32 тижні концентрація ЕТ-1 прогресивно збільшувалася порівняно з контрольною групою пацієнток, причому пропорційно ступеня розвитку СЗРП. При СЗРП І ст. концентрація ЕТ-1 становила 1,62±0,28 пг/мл (р<0,05), при СЗРП ІІ ст. – 1, 89±0,11 пг/мл (р<0,01), при СЗРП ІІІ ст. – 2,12±0,24 пг/мл (р<0,001).

Аналогічна картина спостерігалася в термін вагітності 33-37 тижнів, однак рівень ЕТ-1 значно збільшувався в сироватці крові порівняно з контрольною групою пацієнток і більш ранніми термінами гестації та наростав залежно від ступеня важкості СЗРП (табл. 3.2.1): при І ступені (1 група) становив 1,7 4±0,29 пг/мл (р<0,05), ІІ ступеня – 2,29±0,26 пг/мл (р<0,01) і ІІІ ступеня – 3,22±0,39 пг/мл (р<0,001).

Дані, які отримано, підтверджують думку деяких авторів про те, що високий уміст ЕТ-1 асоційовано з ушкодженням ендотелію й розвитком ендотеліальної дисфункції при СЗРП [148, 260].

Підвищення концентрації ЕТ-1 у плазмі при СЗРП сприяє індукції спазму судин через ендотелінові рецептори типу А, експресованих на гладком'язових клітинах судинної стінки. У цих зонах осередкової проліферації міогенних елементів спостерігаються ушкодження судинної стінки, що приводять до дегерметизації судин [224]. Вазоконстриктор ендотелін-1 володіє проліферативними властивостями, призводить до розвитку вазоспазму, тромбоутворення, процесів проліферації, що призводять до ішемії та гіпоксії судинних клітин, у тому числі й у плаценті, що є етіопатогенетичним фактором розвитку ПН і СЗРП [111].

Підвищення рівня ЕТ-1 в II і ІІІ триместрах гестації активує плацентарний ангіогенез (ріст СЕФР). Цей факт підтверджується нашими результатами й даними закордонних дослідників про збільшення продукції СЕФР під дією ЕТ-1 [134].

При дослідженні вмісту цГМФ у сироватці крові при фізіологічній вагітності можна відзначити пропорційне збільшення його концентрації зі збільшенням терміну вагітності, на відміну від вмісту ЕТ-1 (табл.3.2.2). На 18-24 тиждень цГМФ становив 4,9±0,17 нмоль/л, на 25-32 тиждень – 6,86±0,33  нмоль/л і на 33- 37 тиждень – 9,60±0,14 нмоль/л.

Однак, при розвитку СЗРП концентрація цГМФ знижувалася порівняно з його рівнем при фізіологічній вагітності у відповідний термін гестації. При СЗРП І ступеня з 18 до 37 тижнів відзначалося незначне зниження концентрації цГМФ порівняно з контрольною групою вагітних (табл. 3.2. 2), значення яких були не достовірні (р>0,05).

Таблиця 3.2.2

Особливості вмісту цГМФ (нмоль/л) при фізіологічній вагітності й СЗРП різного ступеня важкості

Термін вагітності (тижні)	Контрольна група n=50	Ступінь виразності СЗРП
І ст. 1 група, n=165	ІІ ст. 2 група, n=39	ІІІ ст. 3 група, n=20
18-24	4,9±0,17	4,20 ±0,09	1,82±0,22*	1,92±0,14**
25-32	6,86±0,33	6,62±0,28	1,99±0,13**	2,21±0,19***
33-37	9,60±0,14	8,14±0,29	2,35±0,21**	3,17±0,24***

Примітка: * – достовірність різниці між групами вагітних із СЗРП і контролем з рівнем значущості р<0,05; ** – р< 0,01; *** – р< 0,001

При ІІ й ІІІ ступенях СЗРП концентрація цГМФ у периферійній крові вагітних була достовірно нижче порівняно з контрольною групою жінок у ІІ й ІІІ триместрах гестації (табл. 3.2. 2).

Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ЕФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [165].

Таким чином, проведені дослідження показують, що в жінок із СЗРП було достовірне підвищення вмісту ендотеліну-1 в усі терміни гестації порівняно з його рівнем у контрольній групі. Однак, концентрація цГМФ достовірно знижувалася при ІІ й ІІІ ступенях СЗРП в усі терміни вагітності. Підвищення рівня ендотеліну-1 (більше 1,62±0,28 пг/мл) і зниження концентрації цГМФ (нижче 6,62±0,28 нмоль/л) у сироватці крові вагітних у II й ІІІ триместрах гестації є прогностичною ознакою плацентарної та ендотеліальної дисфункції й пов'язаний з наступною маніфестацією СЗРП.

Для діагностики розвитку ендотеліальної дисфункції ми розробили спосіб прогнозування розвитку СЗРП за допомогою проби з реактивною гіперемією для аналізу стану ендотелію в пацієнток із плацентарною дисфункцією.

Нами застосовувався інструментальний метод оцінки функції ендотелію в термін вагітності 24-28 тижні у жінок із ПН шляхом визначення ендотелій-залежної вазодилятації (ЕЗВД).

Інструментальні діагностичні методи, що використовувалися для оцінки функції ендотелію, у свою чергу, поділяються на інвазивні й неінвазивні [21, 107]. З неінвазивних методів на сьогоднішній день у світі ширше всього використовується проба з реактивною гіперемією плечової (стегнової) артерії із застосуванням ультразвуку з високою розподільною здатністю, що запропонована в 1992 р. D. S. Celemajer і співавт. (2002) [145]. При дисфункції ендотелію значення ЕЗВД знижуються. Вибір для тесту плечової або стегнової артерій не випадковий, тому що ці судини поверхово розташовані, зручні для візуалізації й мають ідеальний діаметр, тому що зміну діаметра більше дрібних судин важче фіксувати, а дилятація більших артерій незначна. Достовірність методу була підтверджена А. Uehata і співавт. (2003), які виявили тісний зв'язок між реакцією коронарних артерій на введення ацетилхоліну й ЕЗВД у пробі з реактивною гіперемією [294].

У 2006 р. були опубліковані сучасні міжнародні рекомендації з ультразвукового дослідження ЕЗВД, а зазначений метод визнаний безпечним і високоспецифічним щодо оцінки ступеня виразності дисфункції ендотелію.

СЗРП є результатом патологічного стану, що проявляється в зниженні взаємин між матір'ю й плодом. При цьому порушуються транспортна, трофічна, ендокринна, метаболічна й інші найважливіші функції плаценти.

У процесі фізіологічного розвитку плаценти відбуваються значні зміни продукції біохімічних компонентів міжклітинної регуляції – факторів росту й вазоактивних сполучень, що беруть участь у становленні маткового й фетоплацентарного кровотока [279]. Ступінь метаболічних змін, спрямованих на створення оптимальних умов для розвитку плаценти й плода, різноманітний у різні періоди гестації [219].

Нашими дослідженнями показано, що СЗРП розвивається на тлі дисбалансу в плаценті найважливіших клітинних регуляторів – факторів росту, вазодилататорів і вазоконстрикторів, що порушують процеси метаболічного забезпечення плода й плаценти, ангіогенеза й сприяють розвитку ендотеліальної дисфункції.

Ми вирішили спробувати розробити критерії, що дозволяють вчасно діагностувати ступінь важкості порушення судинної ланки, знизити судинні ускладнення при СЗРП й оцінити функцію ендотелію шляхом вивчення ЕЗВД у пробі з реактивною гіперемією плечової артерії у вагітних різного ступеня важкості СЗРП.

Середній рівень ЕЗВД у контрольній групі становив 29,5 %, що відповідає літературним даним щодо збільшення ЕЗВД до 18-30 % у здорових породілей порівняно зі здоровими невагітними жінками.