Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 37 )

Для з'ясування патогенетичних ланок розвитку СЗРП, оцінки їхньої форми й ступеня важкості, розробки системи обстеження, лікування й раціональної акушерської тактики, нами проведені дослідження з визначення:

• Динаміки ангіогенних факторів росту, їхнього розчинного рецептора ІФР-I й ендотеліальної дисфункції при СЗРП різного ступеня важкості.

• Участі АФА й антитіл до ко-факторів АФА (антитіла до анексину V, протромбіну, β2-глікопротеїну I), а також їхніх сполучень у розвитку СЗРП різного ступеня важкості.

• Особливостей умісту основних популяцій, експресії активаційних маркерів і функціональної активності імунокомпетентних клітин і цитокінів у периферійній крові в жінок з неускладненим перебігом вагітності й затримкою внутрішньоутробного росту плода.

• Стану матково-плодово-плацентарного кровотока при фізіологічному перебігу вагітності й синдрому затримки росту плода.

• Морфофункціональних й імуноморфологічних змін у плаценті при СЗРП різного ступеня важкості.

• З'ясування патогенетичної ролі спадкових материнських і фетальних тромбофілій для диференційно-діагностичних критеріїв симетричної та асиметричної форм СЗРП.

На підставі проведених досліджень розроблена патогенетично обґрунтована комплексна система обстеження й диференційований підхід до акушерської тактики при СЗРП різної форми й ступеня важкості.

В останнє десятиліття з вивчення розвитку, функціонування плаценти увага дослідників прикута до факторів росту і їхніх рецепторів. ФР – клітинні поліпептиди, що здатні стимулювати або гальмувати ріст тканин, у тому числі кровоносних судин і залізистої тканини. Це біологічно активні з'єднання, що стимулюють або інгібують розподіл і диференціювання різних клітин і є основними переносниками мітогенного сигналу клітини [251].

Зміна в продукції та функціонуванні ФР, що чинять вплив на ріст і розвиток плаценти, приводить до морфологічних і функціональних змін у ній з порушенням трофічної, ендокринної, метаболічної та антитоксичної функцій і стану, що проявляється порушенням росту плода й розвитком СЗРП. Розвиток вагітності перебігає під дією низки інгібіторів й активаторів неоваскуляризації – факторів росту [48]. Роль у патогенезі СЗРП порушень умісту ФР не цілком зрозуміла, інколи через нерозуміння їхньої фізіологічної дії в цілому на систему мати-плацента-плід [52].

З метою визначення ролі ангіогенних факторів росту при неускладненій вагітності й при СЗРП нами проводилося вивчення їхньої динаміки в сироватці крові вагітних з дослідженням допплерометричних показників матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотока.

Нами проведене визначення рівня фактора росту плаценти (ФРП), судинно-ендотеліального фактора росту (СЕФР), їхнього розчинного рецептора (СЕФР-Р1) і інсуліноподібного ФР у сироватці крові в динаміці фізіологічної вагітності й при СЗРП.

Судинно-ендотеліальний фактор росту (СЕФР), відомий також як фактор судинної проникності або васкулотропін, являє глікопротеїн, з масою 40-50 кілодальтон, що сприяє росту ендотеліоцитів in vitro й індукуючий ангіогенез in vivo [105].

Функціонуючі рецептори з високим ступенем спорідненості до СЕФР обмежені ендотеліоцитами, на відміну від інших ангіогенних факторів. Фактор росту плаценти (ФРП) – гомодимерний глікопротеїн, масою 45-50 кД. ФРП належать до сімейства судинно-ендотеліальних факторів росту, вони структурно й функціонально з ними схожі і є так само, як і СЕФР, стимуляторами ангіогенезу [141].

Як показали наші дослідження, рівень СЕФР при фізіологічній вагітності зростає зі збільшенням терміну гестації з 22,1 ± 2,9 пг/мл (18-24 тижня) і до кінця вагітності становить 92,9 ± 8,8. Ця динаміка зростання рівня судинно-ендотеліального фактора росту обумовлена становленням і посиленим розвитком ворсинчастого дерева плаценти, судинної системи матки, зростанням обсягу крові, що протікає через фетоплацентарний комплекс у третьому триместрі гестації, це дозволяє адекватно забезпечити ріст і розвиток плода й гемодинамічну адаптацію організму жінки до вагітності. Результати нашого дослідження узгоджуються з даними зарубіжної літератури в тому, що СЕФР – необхідний компонент для підтримки репродуктивних процесів, ембріонального розвитку, формування плаценти [291].

Дослідження СЕФР показало, що в групі вагітних з наступним розвитком СЗРП I ступеня його динаміка практично не відрізняється від фізіологічних показників, отриманих нами при дослідженні контрольної групи. Це підтверджує збереженість компенсаторних можливостей фетоплацентарної системи й, можливо, відсутність гіпоксії.

У пацієнток з наступним розвитком СЗРП II ступеня рівень СЕФР у крові значно вище порівняно з неускладненою вагітністю: у другому триместрі його середнє значення становило 42,2±3,8 пг/мл, що в 1,9 раза вище, ніж у групі контролю. До кінця другого – початку третього триместру відзначалося продовження зростання рівня СЕФР, середнє значення якого при СЗРП II ступеня становило 83,9±5,8 пг/мл, що в 2,4 раза вище, ніж у ті ж терміни при неускладненій вагітності. У третьому триместрі концентрація СЕФР сягає своїх максимальних значень і становить на 33-37 тиждень при СЗРП II ступеня 166,6±13,6 пг/мл, що у 2 рази вище, ніж у групі контролю.

При СЗРП III ступеня рівень СЕФР у крові був достовірно (р<0,05) вище порівняно з неускладненою вагітністю й у другому триместрі в термін 18-24 тижні становив 65,8±5,9 пг/мл, що в 3 рази вище, ніж у групі контролю. До кінця другого – початку третього триместру відзначалося продовження зростання рівня СЕФР, середнє значення якого на 25-32 тижні збільшилися до 120±10,2 пг/мл, що в 3,5 раза вище, ніж у групі контролю. У третьому триместрі темп зростання концентрації СЕФР при СЗРП III ступеня трохи знижується й у термін 33-37 тижнів становить 139,9 ± 11,8 пг/мл, що в 1,5 раза вище, ніж у групі контролю.

Дослідження динаміки СЕФР, що ми провели, узгоджується з даними літератури, у яких відзначається, що потужним стимулятором експресії СЕФР є ендотеліальна дисфункція, тканинна ішемія й гіпоксія [270].

Відомо, що цей поліпептид, що підвищує мітотичну активність у клітках ендотелію стимулює ангіогенез, зокрема й в ішемізованих ділянках тканини. Установлено, що в умовах гіпоксії клітини здатні не тільки підвищувати продукцію СЕФР, але й змінювати експресію рецепторів убік збільшення. Експресія мРНК СЕФР підвищується у відповідь на гіпоксію, у той час як експресія ФРП не залежить від умісту кисню [264].

Наше дослідження показало, що при СЗРП III ступеня, критичному стані кровотока плода й вираженої гіпоксії відзначається тенденція до зниження рівня СЕФР порівняно із СЗРП II ступеня, що, очевидно, відбиває виснаження компенсаторних можливостей фетоплацентарної системи. За даними, які ми отримали, встановили, що визначення СЕФР у жінок із СЗРП може бути раннім маркером гіпоксичного стану плода й декомпенсованої ПН: значення тотожні або вищі 65,8 пг/мл на 18-24 тиждень і 120 пг/мл на 25-32 тиждень, указує на ризик розвитку декомпенсованої ПН із чутливістю 83%, специфічністю 95%.

Фактор росту плаценти (ФРП) – гомодимерний глікопротеїн, масою 45-50 кД. ФРП належать до сімейства судинно-ендотеліальних факторів росту, вони структурно й функціонально з ними схожі і є так само, як і СЕФР, стимуляторами ангіогенезу [189]. ФРП гомологічний СЕФР на 53% і діє винятково через рецептори СЕФР-Р1. Це специфічний рецептор до СЕФР і ФРП, що поданий у двох формах: перша перебуває в ендотелії та опосередковує митогенні сигнали ФР, друга – розчинна форма в сироватці крові вагітних, слугує основним механізмом регуляції рівня названих ФР шляхом їхнього зв'язування [196].

Рівень ФРП при фізіологічному перебігу гестаційного процесу характеризувався швидким зростанням концентрації до кінця другого триместру й плавним зниженням у третьому триместрі. Відповідно до наших досліджень, середній рівень ФРП на 18-24 тиждень становив 266,2±19,9 пг/мл;на 25-32 тиждень набув свого максимального значення: 438,5±30,1 пг/мл й у третьому триместрі відбулося плавне зниження рівня ФРП до 382,4 ± 25,2 пг/мл.

У вагітних із СЗРП I ступеня відзначається порушення продукції ФРП, зокрема зниження рівня цього фактора росту протягом усього вивченого періоду гестації. На 18-24 тиждень при наступному розвитку СЗРП, на відміну від рівня СЕФР, середній рівень ФРП був у 1,3 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності й становив 183,3± 8,1 пг/мл. Зі збільшенням терміну гестації відзначене зниження кривої його зростання й максимального піка наприкінці другого – початку третього триместру порівняно з неускладненою вагітністю. У третьому триместрі при СЗРП I ступеня рівень ФРП у середньому становив 217,9±18,3 пг/мл, що в 1,8 раза нижче фізіологічних значень, що отримані при дослідженні вагітних контрольної групи.

Рівень ФРП при наступному розвитку СЗРП II ступеня достовірно (р<0,01) нижче, ніж при неускладненій вагітності. Крива рівня ФРП при розвитку СЗРП II ступеня значно відрізняється від неускладненої вагітності. Відзначені достовірно більш низькі значення його показників, а також відсутність швидкого зростання в другому триместрі й піка максимальних значень наприкінці другого, початку третього триместру.

У групі вагітних з наступним розвитком СЗРП III ступеня рівень ФРП завжди низький і за час усього періоду гестації залишається практично на тому ж рівні без значних коливань. У термін 25-32 тижні рівень ФРП практично не підвищується й у 3,48 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності.

Рецептор судинно-ендотеліальних факторів росту (СЕФР-Р1) синтезується у двох формах. Перша форма являє собою тирозинкіназний рецептор, що пов'язаний з мембраною клітини, функцією якої є перенос ангіогенного сигналу. Друга форма СЕФР-Р1 (sFlt-1) перебуває у вільному, розчинному стані і є інгібітором для СЕФР і ФРП [288].

При дослідженні динаміки СЕФР-Р1 відзначена висока чутливість цього рецептора до патологічних процесів у фетоплацентарній системі: його рівень підвищувався в кілька разів у вагітних з наступним розвитком ПН, СЗРП і гестозу [79].

У наших дослідженнях протягом неускладненої вагітності рівень СЕФР-Р1 залишався відносно стабільним і становив на 18-24 тиждень 2,0±0,7 нг/мл, на 25-32 тиждень – 2,5±0,4 нг/мл й у третьому триместрі 2,1±0,2 нг/мл. Стабільність СЕФР-Р1 є регуляторною функцією розчинного рецептора при нормальному стані фетоплацентарної системи.