Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 42 )

Синцитіотрофобласт термінальних ворсин при симетричній формі СЗРП стоншувався в 2,5-2,7 раза, істотно зменшувалася кількість синцитіокапілярних мембран. У них, і особливо в периферійній зоні плаценти, зустрічалися «білі» інфаркти з відкладенням кальцифікатів. Цих явищ ми не спостерігали при фізіологічному перебігу вагітності.

Таким чином, при симетричній формі СЗРП площа гемокапілярів термінальних ворсин була достовірно нижче, а відстань судин, що відходять від синцитіотрофобласта вище, порівняно з фізіологічною вагітністю, це свідчить про лімітування компенсаторно-пристосувальних можливостей плацентарних структур у ворсинах й істотних порушеннях проникності плацентарного бар'єра.

Нами визначена чутливість деяких ультразвукових маркерів СЗРП при зіставленні отриманих даних з морфофункціональним станом хоріальних структур досліджуваних плацент. Виявлено високу чутливість ІР у середній мозковій артерії у вагітних із симетричною (94%) і асиметричною (100%) формою CЗРП порівняно з ІР у маткових артеріях й ІР артеріях пуповини.

При аналізу методів розродження, залежно від форми й ступеня СЗРП, звертав на себе увагу прогресуючий обтяжений стан новонародженого залежно від ступеня важкості СЗРП. Виявлено, що морфологічні зміни, характерні для підгострої плацентарної недостатності (зростання апоптозних домінант, зниження репаративних процесів, зростання колагенезу, пригнічення васкулогенезу) спостерігалися при народженні дітей із симетричною формою СЗРП, у той час, як у дітей з асиметричною формою гістологічні зміни характеризувалися компенсаторними змінами в плаценті.

У цьому зв'язку, дані, що ми отримали, свідчать про те, що в умовах народження плодів з низькою масою тіла мають місце істотні морфофункціональні зміни на рівні фетоплацентарного бар'єра. Таким чином, можна зробити висновки, що морфофункціональна оцінка тканинної та клітинної реорганізації структур плацент вагітних із проявами СЗРП, є одним з ефективних способів оцінки й прогнозування постнатального розвитку новонароджених (за морфологічними й ультраструктурними параметрах хоріальних ворсин).

Для з'ясування ролі імунної системи в патогенезі розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП нами проведене вивчення системної продукції цитокінів і факторів росту в третьому триместрі вагітності.

Дослідження регуляторних цитокінів у сироватці периферійної крові жінок із симетричною й асиметричною формами СЗРП показало, що в 3 триместрі вагітності при асиметричній формі СЗРП відзначалася тенденція до підвищеного вмісту TGF β2, що, імовірно, відбиває посилення імуносупресорних реакцій, що сприяють стримуванню патологічної імунної відповіді.

При визначенні вмісту цитокінів, спонтанно продукуючих лімфоцитами й моноцитами периферійної крові жінок із симетричною й асиметричною формами СЗРП у 3 триместрі вагітності у 24-годинних клітинних культурах з'ясовано, що наприкінці гестації периферійні лімфоцити жінок з асиметричною формою СЗРП набагато інтенсивніше секретували в культуральне середовище IL-6 й IL-10 (р<0,001), але менше продукували TNFα і IFNγ (р<0,05), ніж лімфоцити в групі із симетричною формою СЗРП. Рівень секреції IL-2 периферійними лімфоцитами обох груп не мав достовірних розходжень при проведенні культуральних досліджень (р>0,05).

Показник умісту TGF β2 у супернатантах спонтанних культур периферійних лімфоцитів у 3 триместрі вагітності в досліджуваних групах був нижче межі чутливості тест-системи (менш 10 пг/мл), а IL-4 не визначалися (нульові значення).

Дослідження, яке проведено, показало, що при асиметричній формі СЗРП спостерігалося достовірне зниження секреції в культуральне середовище IL-1β і IL-10 (р<0,001), однак, показники IL-6 достовірно вище (р<0,001), порівняно із симетричною формою СЗРП.

Дані, що отримали, свідчать про те, що при асиметричній формі СЗРП у периферійній крові відзначається зниження синтезу й секреції цілої низки прозапальних і регуляторних цитокінів та факторів росту порівняно із симетричною формою СЗРП. Подібний інгібуючий вплив на продукцію цитокінів макрофагами можуть чинити гормони, рівень яких при СЗРП значно змінюється.

Результати дослідження свідчать про різні патогенетичні механізми розвитку форм СЗРП, причому, асиметрична форма СЗРП супроводжується порушенням імунної відповіді материнських мононуклеарних клітин й ангіогенних ФР на системному рівні розвитку гестаційного процесу.

Материнські спадкові тромбофілії виникають у результаті мутації генів на ранньому етапі ембріонального розвитку, і надалі стає причиною можливих порушень розвитку плода, зокрема СЗРП [258]. Певну роль при цьому відіграє, у якому стані перебуває ген: домінантному або рецесивному (поліморфізм генів).

У домінантному – патологія проявляє себе як у гомо-, так й у гетерозиготному стані. Рецесивний ж стан гена здатний проявляти себе лише в гомозиготному стані, однак, при цьому, у більшості випадків, не відбувається виражених порушень розвитку плода [312].

З метою з'ясування прогностичної ролі спадкових материнських тромбофілій у розвитку різних форм СЗРП проведене визначення їхньої частоти зустрічальності у вагітних із симетричною та асиметричною формою затримки росту плода.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що при симетричній формі СЗРП спадкові форми тромбофілії виявлені у 23 (92,0 %) вагітних, у той час як при асиметричної формі СЗРП – тільки у 8 (15,4 %, р<0,05).

При неускладненому перебігу вагітності, у контрольній групі, частота спадкових тромбофілій зустрічалася в 1 (3,3 %) пацієнтки (p<0,001). Установлено, що найбільш часто зустрічалася мутація в гені метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR С677Т.

При симетричній формі СЗРП вона виявлена в 40,0% (10 спостережень), причому в гомозиготній формі у 8 (32 %) хворих й у гетерозиготній формі – у 2 (8 %) хворих. У групі вагітних з асиметричною формою СЗРП мутація MTHFR С 677Т була виявлена у 2 вагітних (3,8 %) і тільки у вигляді гетерозиготних форм. При неускладненій вагітності (контрольна група) частота цієї мутації становила 0,6 % (1 спостереження), у гетерозиготній формі (р<0,001).

Роль мутації гена MTHFR C677T полягає в підвищенні ризику тромбоутворення шляхом ушкоджуючої дії на судини. Спадкові материнські тромбофілії приводять до зміни реологічних властивостей крові, порушують гемостаз і сприяють тромбозам, у тому числі й фетоплацентарної системи, знижують кровоток у капілярному руслі плаценти [317]. При симетричній формі СЗРП спостерігається прояв мутації гена MTHFR із частотою до 40%, що підтверджує генетичну природу патогенезу цієї патології.

При симетричній формі СЗРП поліморфізм «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I виявлений в 32,0% (8 спостережень), з них, у гомозиготній формі в 6 (24 %) хворих й у гетерозиготній формі – у 2 (8 %) хворих.

При асиметричній формі СЗРП цей генний дефект зустрічався в 5,7% (3 пацієнтки), і тільки у вигляді гетерозиготних форм. У контрольній групі частота поліморфізму «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу не виявлявся.

У наших дослідженнях поліморфізм гена PAI-1 при симетричній формі СЗРП зустрічається із частотою 32%, з них у 24% у гомозиготній формі. Інгібітор активатора плазміногена I (РАІ-І), можливо, є причиною розвитку тромботичних ускладнень й ендотеліопатії судин у системі мати-плацента-плід при симетричній формі СЗРП, порушуючи перфузію плаценти й знижуючи активність усієї протизгортаючої системи.

Поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag), також як і вище згадані спадкові тромбофілії, зустрічався при всіх формах СЗРП. Цей поліморфізм зустрічався при симетричній формі СЗРП у 12,0% (3 пацієнток), при асиметричній формі СЗРП він виявлений у 7,7% (4 пацієнтки).

У всіх спостереженнях цей поліморфізм зустрічався тільки в гетерозиготних формах. Серед вагітних контрольної групи поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag) не виявлявся. Поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену виявлений при симетричній формі СЗРП і тільки в гетерозиготному стані 16% (4 спостереження). При асиметричній формі СЗРП й у контрольній групі поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену не виявлявся.

У дослідженні, що ми провели, у жодному спостереженні не була виявлена мутація фактора V Leiden. Однак, на думку деяких дослідників, мутація фактора V Leiden і гена протромбіну приводять до розвитку важкого ступеня СЗРП [226].

Дослідження, що провели, показало, що материнські й фетальні спадкові тромбофілії виявляються при симетричній та асиметричній формах СЗРП. Частота їхнього виявлення при симетричній формі СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП, причому, при симетричній формі СЗРП переважають гетерозиготні форми й превалює сполучення декількох мутацій.

Таким чином, вплив спадкових дефектів гемостазу реалізується вже на дуже ранніх етапах розвитку плодового яйця, надалі приводячи до розвитку плацентарної недостатності і, як до її прояву, симетричної форми СЗРП.

Дослідження фетальних спадкових тромбофілій у пуповинній крові новонароджених, що ми провели, показало, що частота їхнього виявлення при симетричній формі СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою. Визначення частоти зустрічальності генетичних форм тромбофілій у новонароджених з асиметричною та симетричною формою СЗРП дозволяє використати їх як маркери розвитку тієї або іншої форми синдрому затримки росту плода.

Спадкові дефекти гемостазу в новонароджених виявляються при СЗРП різного ступеня важкості. Частота їхнього виявлення в групі із симетричною формою СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП, що підтверджує генетичну природу розвитку симетричної форми СЗРП.

На підставі дослідження, що ми провели, можна зробити висновок про те, що в патогенезі розвитку СЗРП превалюють три основні складові:  

1. Материнські й плодові спадкові тромбофілії, що приводять до розвитку тромбозів у фетоплацентарному комплексі, оксидативного стресу, ішемії та зниження перфузії плаценти, а також до порушення кровотока в системі мати-плацента-плід.

2. Розвиток ендотеліальної дисфункції як результат формування системної запальної відповіді організму вагітної на тлі розвитку оксидативного стресу плаценти, порушення судинних й ендотеліальних факторів росту.