Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 38 )

При дослідженні динаміки СЕФР-Р1 відзначене підвищення концентрації цього рецептора в крові вагітних із СЗРП. При наступному розвитку СЗРП I ступеня ці зміни з'являються до кінця другого триместру: середній рівень СЕФР-Р1 на 25-32 тиждень був у 2,3 раза вище, ніж при неускладненій вагітності. У третьому триместрі (33-37 тижнів) середній рівень рецептора дещо знизився й становив 3,9±0,7 нг/мл, що в 1,9 раза вище фізіологічних значень. Таке зниження концентрації рецептора, очевидно, відбиває процеси компенсації у фетоплацентарній системі.

При СЗРП II рівень СЕФР-Р1 у термін 25-32 тижні вагітності в 3 рази перевищував рівень цього рецептора при неускладненій вагітності, а до кінця вагітності сягав максимальних значень і становив 9,8±1,3 нг/мл, що в 4,2 раза вище фізіологічних показників.

Концентрація розчинного рецептора СЕФР-Р1 при наступному розвитку СЗРП III ступеня в термін 18-24 тижні була достовірно (р<0,001) вище, ніж у контрольній групі (у 4 рази). У термін гестації 33-37 тижнів, при СЗРП III ступеня, рівень вивченого рецептора незначно знизився й становив 10,4±0,7 нг/мл (р<0,001).

У цілому, слід зазначити, що багато дослідників розглядають СЕФР-Р1 і ФРП як маркери раннього й важкого гестозу й СЗРП, що з'являються задовго до клінічної маніфестації цих ускладнень вагітності [159]. Ушкоджуюча дія СЕФР-Р пов'язана з гальмуванням міграції ендотеліальних клітин, зниженням росту капілярів й, у цілому, порушенням ангіогенезу в плаценті при СЗРП [280].

Результати нашої роботи підтверджують очевидну роль визначення СЕФР-Р 1 для прогнозування розвитку ПН, СЗРП.

Інсуліноподібний фактор росту (ІФР-I, соматомедин С) – найбільш активний соматомедин щодо росту – утворюється в печінці й в інших тканинах. Він являє собою невеликий лужний білок (мол. маса 7600), що циркулює в пов'язаному з великою молекулою-носієм (мол. маса 140 000) виді. ІФР-1 опосередковує дія соматотропного гормону (СТГ). ІФР-1 синтезується майже у всіх тканинах у різні періоди розвитку. Рівень ІФР-1 під час вагітності збільшується і його концентрація корелює з масою тіла плода при народженні [17].

У наших дослідженнях рівень ІФР-I у крові пацієнток з фізіологічним перебігом вагітності зростає зі збільшенням терміну гестації. На термін 18-24 тижні його середнє значення становило 213,0±21,5 нг/мл. У термін гестації 25-32 тижні середнє значення ІФР-1 становило 275,4±23,8 нг/мл. Протягом третього триместру, з 33 по 37 тижнів, рівень ІФР-1 продовжував зростати й становив у середньому 429,9±32,2 нг/мл. Незначне зниження рівня ІФР-I ближче на доношений термін пояснюється, очевидно, зниженням темпів росту в цей період гестації.

Дані, які ми отримали, узгоджуються з результатами дослідження інших авторів [265], які прийшли до висновку, що рівень ІФР-I під час вагітності збільшується і його концентрація корелює з масою тіла й лінійних розмірів плода.

При розвитку СЗРП I ступеня на 18 тиждень вагітності ІФР-1 знижується на 26,57 %, II ступеня – на 27,54 %, III ступеня – на 40,58 %. Однак, до кінця другого триместру (23-29 тижнів) ця різниця практично нівелювалася: розходження між показниками ІФР-I у контрольній й основній групах становили не більше 11 %. Цей факт можна пояснити тим, що в ці терміни починається компенсаторне підвищення продукції ІФР-I у відповідь на дію патологічних факторів і його рівень достовірно не відрізняється від фізіологічних значень.

У третьому триместрі (30-36 тижні) показники ІФР-I в основній групі, де спостерігалося 280 осіб, відбивають стан фетоплацентарної системи залежно від її компенсаторних можливостей. При СЗРП I ступеня динаміка ІФР-I у цілому подібна з фізіологічною вагітністю, що підтверджує схоронність механізмів компенсації, але середній рівень цього ФР усе-таки на 16,1% нижче за норму. При прогресуванні плацентарної недостатності й розвитку СЗРП II ступеня рівень ІФР-I трохи підвищується, але його середні значення на 27,57 % менше, ніж при фізіологічній вагітності, що відбиває недостатність компенсаторних механізмів. При розвитку СЗРП III ступеня мають місце найбільш виражені зміни продукції ІФР-I: його рівень, починаючи з 29-30 тижнів гестації, стає на 55,05 % нижче фізіологічного, а потім стабілізується на значеннях, більш низьких, ніж у другому триместрі (у 2,2 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності), що, очевидно, відбиває зрив компенсаторних можливостей фетоплацентарної системи.

У результаті дослідження, яке ми провели, визначена прогностична цінність визначення ІФР-I відносно подальшого розвитку СЗРП: якщо у термін 18-24 тижні показники ІФР-1 рівні або нижче 121,4 ± 11,1 нг/мл, то вагітна має високу ймовірність розвитку СЗРП важкого ступеня.

У результаті проведених досліджень можна зробити висновок, що при фізіологічному перебігу вагітності мають місце процеси, що забезпечують ріст і розвиток нових судин, і забезпечують їх фізіологічну достатність і доцільність.

Якщо розглядати дію факторів росту на молекулярному рівні, то, насамперед, це індукція ДНК, якій передує експресія цілої низки генів. Причому реалізація зазначених ефектів, як відомо, забезпечується не самим фактором росту, а опосередковується його рецептором, завдяки наявності в рецепторного білка ферментативної активності, що забезпечує дію сигнальних (трансдукторних) механізмів [278]. Як показали наші дослідження, поряд із зміною вмісту факторів росту в процесі розвитку гестації змінюється й продукція їхніх рецепторів. Зміна вмісту СЕФР - R1 при вагітності, що ускладнена СЗРП, поряд з модифікацією продукції відповідних факторів росту, збільшує можливість ушкодження різних ланок у загальному ланцюзі ангіо - і мітогенних ефектів ФРП і СЕФР.

Виявлені зміни вмісту факторів росту в сироватці крові жінок із CЗРП різного ступеня важкості в термін 18-37 тижнів вагітності свідчать про те, що розвиток плаценти відбувається в умовах порушення формування її судинної системи, а також матково - і фетоплацентарного кровотока. У зв'язку з вищевикладеним необхідно було вивчити характер продукції цих компонентів безпосередньо в тканині плаценти, щоб оцінити її метаболічний «потенціал».

Резюмуючи результати, що ми отримали, можна стверджувати, що зміни в продукції факторів росту при СЗРП виявляються ще на доклінічній стадії, задовго до клінічної маніфестації цього акушерського ускладнення й можуть слугувати його скринінговими маркерами.

Виявлена динаміка експресії факторів росту при CЗРП, що підтверджує порушення процесів ангіо - і васкулогенезу, приводить до дисфункції ендотелію, розвитку імунного запалення й сприяє виникненню васкулопатій [288].

ЕТ-1 – вазоконстрикторний пептид, що утворюється ендотеліоцитами й субендотеліальними структурами, бере участь у ремоделюванні кровоносних судин, підвищує продукцію цитокінів і знижує матково-плацентарний кровоток [274]. Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ендотеліального ФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [36].

Ендотеліальна дисфункція, що призводить до плацентарних порушень, сприяє розвитку ПН й іншої акушерської патології.

У зв'язку із цим нами проведене дослідження з вивчення вмісту ендотеліну-1 і цГМФ у крові вагітних при фізіологічному її перебігу й при СЗРП різного ступеня важкості.

Можна припустити, що ЕТ-1, володіючи констрикторною дією, залучений до пригнічення, нерозгалуженого ангіогенезу в плаценті, обумовлюючи плацентарну й ендотеліальну дисфункцію з клінічною маніфестацією СЗРП. Дослідження цих механізмів може бути істотним для прогнозування розвитку й ступеня тяжкості СЗРП.

Як показали наші дослідження, при фізіологічному перебігу вагітності, зі збільшенням терміну гестації, концентрація ЕТ-1 прогресивно знижується з 1,31± 0,17 на 18-24 тиждень до 0,60±0,14, на 33-37 тиждень.

СЗРП 1 ступеня була тенденція до підвищення вмісту ендотеліну, але достовірних розходжень, порівняно з показниками контрольної групи, виявлено не було (р>0,05).

У вагітних із розвиненим СЗРП ІІ ступеня, значення цього показника в термін гестації 18-24 тижні було достовірно вище (1,71±0,15) як порівняно з параметрами вагітних контрольної групи (р<0,05), так і з показниками жінок із СЗРП 1 ступеня (р<0,05).

У термін вагітності 33-37 тижнів, однак рівень ЕТ-1 значно збільшувався в сироватці крові порівняно з контрольною групою пацієнток і більш ранніми термінами гестації та зростав залежно від ступеня важкості СЗРП: при 1 ступеню (1 група) становив 1,74±0,29 пг/мл (р<0,05), ІІ ступеня – 2,29±0,26 пг/мл (р<0,01) і ІІІ ступеня – 3,22±0,39 пг/мл (р<0,001).

Дані, що отримали, підтверджують думку деяких авторів про те, що на тлі високого вмісту ЕТ-1 асоційовано з ушкодженням ендотелію й розвитком ендотеліальної дисфункції при СЗРП [292].

Підвищення рівня ЕТ-1 в II й ІІІ триместрах гестації активує плацентарний ангіогенез (ріст СЕФР). Цей факт підтверджується нашими результатами й даними закордонних дослідників про збільшення продукції СЕФР під дією ЕТ-1 [201].

При дослідженні вмісту цГМФ у сироватці крові при фізіологічній вагітності можна відзначити пропорційне збільшення його концентрації з ростом вагітності, на відміну від вмісту ЕТ-1.

Однак, при розвитку СЗРП концентрація цГМФ знижувалася порівняно з його рівнем при фізіологічній вагітності у відповідний термін гестації. При СЗРП І ступеня з 18 до 37 тижнів відзначалося незначне зниження концентрації цГМФ порівняно з контрольною групою вагітних, значення яких були не достовірні (р>0,05).

При ІІ й ІІІ ступенях СЗРП концентрація цГМФ у периферійній крові вагітних була достовірно нижче порівняно з контрольною групою жінок у ІІ й ІІІ триместрах гестації. Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ЕФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [179].

На сучасному етапі, завдяки активного впровадження досягнень молекулярної гемостазіології в клінічне акушерство, ми можемо розглядати тромбофілію, а саме циркуляцію АФА як етіопатогенетичний фактор ПН і СЗРП.

Нами проведене дослідження щодо з'ясування клініко-діагностичного значення АФА й антитіл до ко-факторів АФА (антитіла до анексину V, протромбіну, β2-глікопротеїну I) і їхньої ролі в розвитку СЗРП різного ступеня важкості.

У результаті нашого дослідження встановлено, що в жінок і новонароджених як контрольної групи, так і при СЗРП визначалися циркулюючі АФА й антитіла до їхніх ко-факторів. Але частота й концентрація циркулюючих АФА й антитіл до ко-факторів АФА значно відрізнялися при СЗРП і контрольній групі.