Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 33 )

У дослідженні, проведеному нами, у жодному спостереженні не була виявлена мутація фактора V Leiden (табл. 8.3.1). Однак, на думку деяких дослідників, мутація фактора V Leiden і гена протромбіну приводять до розвитку важкого ступеня СЗРП [267].

Звертає увагу, що сполучення декількох спадкових материнських тромбофілій зустрічається тільки при СЗРП, причому, при симетричній формі в 61,5 % і при асиметричній формі – 10,2 % відповідно (р<0,001).

При цьому при симетричній формі СЗРП виявлене сполучення від двох до чотирьох, а при асиметричній формі СЗРП – від двох до трьох сполучень спадкових тромбофілій (табл. 8.3.1).

Рис.8.3.5. Частота гомо - і гетерозиготних форм мутації в гені протромбіну G20210A у вагітних контрольної групи, із симетричною та асиметричною формами СЗРП.

Наявність сполучень декількох мутацій і поліморфізмів призводить до розвитку суб - і декомпенсованих форм плацентарної недостатності й СЗРП. Прогностично найбільш важливим є мультифакторний ґенез спадкових форм тромбофілії [305].

Дослідження, що провели, показало, що материнські спадкові тромбофілії виявляються при симетричній та асиметричній формах СЗРП. Частота їхнього виявлення при симетричній формі СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП, причому, при симетричній формі СЗРП переважають гетерозиготні форми й превалює сполучення декількох мутацій.

Таким чином, вплив спадкових дефектів гемостазу реалізується вже на більш ранніх етапах розвитку плодового яйця, надалі привівши до розвитку плацентарної недостатності і, як до її прояву, симетричної форми СЗРП.

8.4 Роль фетальних спадкових тромбофілій у розвитку різних форм синдрому затримки росту плода

Спадкові торомбофілії можуть бути як материнські, так і фетальні, при цьому ефекти фетальної тромбофілії (ФТ) можуть приводити до розвитку ускладнень вагітності, порушенням стану й розвитку плода [267].

Клініко-патогенетичний узаємозв'язок між НТ фетального походження й СЗРП залишається маловивченим [293].

З метою вивчення патогенетичної значимості ФТ у розвитку СЗРП нами проведене дослідження стану системи гемостазу при різних формах затримки росту плода.

Визначення спадкових ФТ проводилося в пуповинній крові в 77 новонароджених із СЗРП, з яких у 25 була діагностована симетрична форма СЗРП (1 група) і в 52 – асиметрична форма СЗРП (2 група). Контрольну групу склали 30 здорових новонароджених.

Аналіз спадкових фетальних тромбофілій включав: поліморфізм фактора V Leiden, визначення мутації гена фолатзалежного ферменту метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR С677Т, поліморфізм «4G/5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу PAI-I, поліморфізм «I/D» у гені тканинного активатора плазміногена, поліморфізм у гені фактора Хагемана FHag «46С/Т», поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену, а також мутація в гені протромбіну G20210A і мультигенна форма тромбофілій.

У новонароджених із симетричною формою СЗРП найбільш часто зустрічалася мутація С677Т у гені метилентетрагідрофолатредуктази – 49,1%, з них, у гетерозиготній формі в 10,8% й у 38,3% – у гомозиготній формі.

При асиметричній формі СЗРП мутація MTHFR С677Т зустрічалася тільки в гетерозиготній формі в 5,5%. У контрольній групі здорових новонароджених частота виявлення цієї мутації становила 2,6 % (рис. 8.4.1) .

Рис. 8.4.1. Частота мутацій MTHFR С677Т у гені метилентетрагідрофолатредуктази в новонароджених контрольної групи й з різною формою СЗРП.

Поліморфізм «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу PAI-I виявлений у новонароджених при обох формах СЗРП. У 8,5 % цей поліморфізм зустрічається при асиметричній формі СЗРП ступеня й тільки в гетерозиготному стані.

При симетричній формі СЗРП частота поліморфізму «675 4G\5G» у гені PAI-I достовірно вище, ніж при асиметричній формі СЗРП і сягає 39,3 %. Так само, важливо відзначити, що в 32,1 % цей поліморфізм виявлений у гомозиготній формі.

Частота цього спадкового дефекту в гетерозиготній формі відповідно становить 7,2%. У контрольній групі новонароджених досліджувані спадкові ФТ не виявлені (рис.8.4.2).

Рис.8.4.2. Частота поліморфізму «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу PAI-I у новонароджених контрольної групи й з різною формою СЗРП.

Так, поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (FHag) і поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену виявлені тільки в гетерозиготній формі при симетричній формі СЗРП (9,4% й 36,6% відповідно).

При асиметричній формі СЗРП й у контрольній групі новонароджених поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана й поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену не виявлені (табл. 8.4.1).

Мутація в гені протромбіну G20210A у новонароджених виявлена тільки при симетричній формі СЗРП і зустрічалася у 22,8% і тільки в гетерозиготній формі.

У той час, як при асиметричній формі СЗРП частота мутації протромбіну становить 30,3% і тільки в гомозиготному стані. У контрольній групі спостережень ця мутація була відсутня (рис. 8.4.3).

Рис. 8.4.3. Частота гомо - і гетерозиготних форм мутації в гені протромбіну G20210A у новонароджених контрольної групи й з різною формою СЗРП.

Слід зазначити, що в дослідженні, що ми провели, у жодному спостереженні не була виявлена мутація фактора V Leiden.

Звертає увагу й те, що сполучення декількох спадкових фетальних тромбофілій, на відміну від контрольної групи, зустрічається тільки при СЗРП. При цьому при СЗРП асиметричної форми виявлене сполучення двох і рідше трьох, а при симетричній формі СЗРП – сполучення двох, трьох і чотирьох варіантів тромбофілій (табл. 8.4.1).

При СЗРП фетальні тромбофілії можуть бути маркерами розвитку можливих васкулярних плацентарних ускладнень, що призводять до фетоплацентарної недостатності [217].

Як показали наші дослідження, фетальні тромбофілії є важливою диференційно-діагностичною ознакою розвитку різних форм СЗРП.

У таблиці 8.4.1 подана частота спадкових фетальних тромбофілій у новонароджених з асиметричною та симетричною формою СЗРП.

MTHFR забезпечує перетворення 5,10-метилентетрагідрофолату в 5-метил-тетрагідрофолат, що є головною циркулюючою формою фолієвої кислоти в організмі [168].

Таблиця 8.4.1

Частота зустрічальності генетичних форм тромбофілій у новонароджених з асиметричною та симетричною формою СЗРП

Види генетичних форм тромбофілій	Клінічні групи
Симетрична форма СЗРП, n=25	Асиметрична форма СЗРП, n=52	Контрольна група, n=30
Генетичні форми (усього)	65,4%	6,9%*	3,1%*
Мутація MTHFR С 677Т, з них	49,1%	5,5%*	2,6%*
-гомозиготна	38,3%	-	-
-гетерозиготна	10,8%	5,5%	2,6%*
Поліморфізм гена 675 4G\5G активатори плазміногена РАІ -1, з них	39,3%	8,5%	-
-гомозиготний 4G/4G	32,1%	-	-
- гетерозиготний 4G/5G	7,2%	8,5%	-
Поліморфізм FHag	9,4%	-	-
-гомозиготний 46 С/С	-	-	-
- гетерозиготний 46 С/Т	9,4%	-	-
Поліморфізм «-455G/A» у гені фібриногену	36,6%	-	-
-гомозиготний	-	-	-
-гетерозиготний	36,6%	-	-
Мутація в гені протромбіну G20210A	22,8%	-	-
-гомозиготна	-	-	-
-гетерозиготна	22,8%	-	-
Мультигенна форма тромбофілій	52,2%	18,6%	-
поєднання 2 мутацій	40%	66,7%	-
поєднання 3 мутацій	40%	22,3%	-
поєднання 4 мутацій	20%	-	-

Примітка: * – достовірність різниці р<0,05 порівняно з контрольною групою

При зниженні активності ферменту MTHFR, 5-метилтетрагідрофолату може не вистачати для ефективного перетворення гомоцистеїну в метіонін, і гомоцистеїн починає накопичуватися в організмі Гіпергомоцистеїнемія призведе до ушкодження й активації ендотеліальних клітин (клітин вистилки кровоносних судин), що значно підвищує ризик розвитку тромбозів [325].

При симетричній формі СЗРП у крові новонароджених визначається мутація MTHFR в 49,1%, причому, у 38,3% випадках у гомозиготній формі, що свідчить про генетичну природу патогенезу розвитку симетричної форми СЗРП і високий ризик розвитку васкулярних порушень у плода й новонароджених при цій патології.

Наступним за частотою, після мутації в гені метилентетрагідрофолатредуктази, у нашому дослідженні зустрічався поліморфізм «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу (PAI-I). Ці фізіологічні механізми регуляції гемостазу, фібринолізу, екстрацелюлярного матрикса й судинного тонусу спрямовані на запобігання утворення геморагії при подальшій інвазії трофобласта [210]. При симетричній формі СЗРП ступеня цей поліморфізм виявлений у 39,3% як у гомозиготному (32,1%), так і в гетерозиготному стані (7,2%). У той час, як при асиметричній формі СЗРП ступеня цей генний дефект зустрічався у 8,5% і тільки в гетерозиготній формі.