Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода (стр. 34 )

В умовах гіпофібринолізу (як у результаті поліморфізму PAI-1, так й інших причин) відбувається десинхронізація локальних процесів фібринолізу й фібриноутворення, що сприяють тромбозу спіральних судин, надлишковому відкладенню фібрину на поверхні трофобласта й у міжворсинчастому просторі, тромбозу основних судин плода й плаценти [149]. У контрольній групі при дослідженні ФТ частота поліморфізму «675 4G\5G» у гені інгібітору активатора плазміногена I типу була відсутня.

Таким чином, при СЗРП, порівняно з фізіологічною вагітністю, через порушення фібринолітичних процесів, спостерігається лімітування компенсаторно-пристосувальних можливостей плацентарних структур, що призводять до розладу гемодинаміки й порушення проникності плацентарного бар'єра в системі мати-плацента-плід. Причому, більш виражені зміни спостерігаються при симетричній формі СЗРП.

Поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag) і мутація в гені протромбіну G20210A, як і вище згадані спадкові ФТ, зустрічалися тільки при симетричній формі СЗРП у гетерозиготному стані (9,4% й 22,8% відповідно). Наявність цих факторів свідчить про дефекти імплантації плодового яйця, недостатню глибину інвазії трофобласта, що приводить до неповноцінної плацентації і, як наслідок – ендотеліопатії [225].

Усі ці процеси у свою чергу є подальшою причиною зниження перфузії плаценти, у зв'язку з тим, що порушення функції ендотелію призводить до формування вазоспазму, збільшення проникності стінок судин, активації згортаючої системи крові, що приводять до розвитку СЗРП [289 ].

Серед новонароджених контрольної групи поліморфізм «46С/Т» у гені фактора Хагемана (F Hag) і й мутація в гені протромбіну G20210A не виявлялися.

Звертає увагу й те, що сполучення декількох спадкових материнських тромбофілій зустрічається тільки при СЗРП. При асиметричній формі СЗРП виявлене сполучення від двох до трьох, а при симетричній формі СЗРП – від двох до чотирьох сполучень спадкових тромбофілій (табл.8.4.1). Наявність сполучень декількох мутацій і поліморфізмів призводить до розвитку суб - і декомпенсованих форм плацентарної недостатності й СЗРП. Прогностично найбільш важливим є мультифакторний ґенез спадкових форм ФТ.

Проведене дослідження показало, що фетальні спадкові тромбофілії виявляються при різних формах СЗРП. Частота їхнього виявлення при симетричній формі СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП. При досліджуваних формах СЗРП превалює сполучення декількох мутацій. Таким чином, вплив спадкових дефектів гемостазу реалізується вже на найбільш ранніх етапах розвитку плодового яйця, надалі привівши до розвитку плацентарної недостатності і, як до її прояву, СЗРП.

Дослідження фетальних тромбофілій дозволяє використати їх як маркери розвитку тієї або іншої форми синдрому затримки росту плода й підтвердити генетичну природу розвитку симетричної форми СЗРП.

Спадкові дефекти гемостазу в новонароджених виявляються при СЗРП різного ступеня важкості. Частота їхнього виявлення в групі із симетричною формою СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП. Етіологія розвитку СЗРП, навіть при відсутності явних порушень з боку матері, може бути пов'язана з наявністю генних поліморфізмів у плода. У розвитку СЗРП важкої форми велике значення має сполучення материнських і фетальних тромбофілій.

Таким чином, на підставі проведеного нами дослідження можна зробити висновок про те, що в патогенезі розвитку СЗРП превалюють три основні складові:

- материнські й плодові спадкові тромбофілії, що призводять до розвитку тромбозів у фетоплацентарному комплексі, ішемії та зниження перфузії плаценти, а також до порушення кровотока в системі мати-плацента-плід;

- розвиток ендотеліальної дисфункції як результат формування системної запальної відповіді організму вагітної на тлі розвитку порушення судинних й ендотеліальних факторів росту ;

- плацентарні фактори, що забезпечують узаємозв'язок між плацентарною дисфункцією та СЗРП, на тлі порушення балансу про - і протизапальних цитокінів, активації лейкоцитів, що приводять до порушення нормального росту плода.

Результати дослідження, що отримали, дозволять розробити адаптовані й специфічні методи попередження цієї патології та послабити ризик можливих рецидивів.

На підставі результатів дослідження особливостей розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП із різними ступенями важкості, установлення основних патогенетичних ланок порушення росту плода й проведеного обстеження вагітних з використанням сучасних методів, нами був розроблений комплекс профілактичних і лікувальних заходів цієї патології.

Загальними для обох форм СЗРП комплексне патогенетичне лікування СЗРП включало:

• Інфузійну терапію з використанням препаратів, що покращують мікроциркуляцію, метаболічні агенти й нейропротектори.

• З метою корекції гіповолемії, покращення реологічних властивостей крові й мікроциркуляції в плаценті – інфузії 10% розчину гідроксиетильованого крохмалю.

• Антиоксиданти, мембранстабілізатори – препарати поліненасичених жирних кислот, полівітамінні комплекси.

• У ІІ й ІІІ триместрах вагітності перерахована раніше терапія доповнюється препаратами заліза, кальцію, під контролем УЗД й допплерометрії.

• Лікування супутніх ускладнень вагітності, що сприяють розвитку СЗРП (плацентарна дисфункція, гестоз, загрозливі передчасні пологи, анемія, внутрішньоутробне інфікування) та екстрагенітальних захворювань.

З огляду на різні патогенетичні фактори розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП, терапія повинна мати відповідні особливості й до загального комплексного лікування при симетричній формі СЗРП, тому необхідно додавати:

- вітаміни групи В (при мутації MTHFR С 677Т не менше 4 мг на добу), поліненасичені жирні кислоти, прогестеронові препарати (200-300 мг на добу);

- при виявленні генетичних тромбофілій, високих концентрацій циркулюючих АФА і їхніх ко-факторів використання препаратів низькомолекулярного гепарину (НМГ), що мають високу активність до тромбокінази й низьку активність до фактора ІІа (тромбіну).

Розділ 9

АКУШЕРСЬКА ТАКТИКА Й ПЕРИНАТАЛЬНІ НАСЛІДКИ ПРИ СИНДРОМІ ЗАТРИМКИ РОСТУ ПЛОДА

У результаті дослідження, яке ми провели, розроблена акушерська тактика прогнозу, профілактики й терапії СЗРП різного ступеня важкості.

Для профілактики розвитку важких форм СЗРП вагітним групи ризику з розвитку синдрому затримки розвитку плода (фетоплацентарна недостатність, важкі форми гестозу, несприятливі перинатальні наслідки попередніх вагітностей, тромботичні й важкі соматичні захворювання, ускладнений перебіг вагітності), з I триместру необхідно проводити комплексне ехографічне й допплерометричне дослідження, а також визначати в сироватці крові рівні ангіогенних факторів росту, проводити дослідження на наявність генетичних тромбофілій (мутації С677Т у гені метилентетрагідрофолатредуктази, поліморфізм гена PAI-I 4G/4G і мутацію в гені протромбіну G20210A), що циркулюють АФА й антитіла до ко-факторів АФА маркери апоптозу (AT до анексину V).

З метою прогнозування ступеня розвитку СЗРП, у вагітних групи ризику варто визначати показники судинних й ендотеліальних факторів росту, спадкові дефекти гемостазу, циркуляцію АФА й антитіл до ко-факторів АФА.

До комплексу профілактичних заходів розвитку СЗРП варто включати:

• Препарати, що поліпшують реологічні властивості крові й мікроциркуляцію – антиагреганти й антикоагулянти.

• Антиоксиданти, мембранстабілізатори, полівітамінні комплекси, препарати поліненасичених жирних кислот.

• При виявленні гомозиготних і мультигенних форм генетичних тромбофілій, позитивних маркерів тромбофілій необхідно використовувати препарати НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілій.

• При виявленні вихідних дефектів у гені MTHFR, гіпергомоцистеінемії, необхідно призначати в лікувальних дозах вітаміни групи В і поліненасичені жирні кислоти.

• Патогенетичне лікування супутніх ускладнень вагітності (загроза переривання, анемія, інфекція сечовивідних шляхів, внутрішньоутробне інфікування).

При розвитку клінічної картини СЗРП для вибору раціональної тактики ведення вагітності необхідно досліджувати:

При діагностиці прогресування ступеня розвитку СЗРП вагітну необхідно госпіталізувати для проведення їй комплексної терапії, динамічного спостереження в умовах акушерського стаціонару, і, при необхідності – для розродження за перинатальними показаннями.

- динамічне дослідження рівня факторів росту в комплексі з іншими сучасними методами обстеження з метою контролю ефективності лікування. Показники варто визначати через 2-3 тижні після початку терапії;

- наявність дефектів системи гемостазу: генетичні форми тромбофілій, а також концентрації циркулюючих АФА й антитіл до ко-факторів АФА, маркери апоптозу (антитіла до анексину V). Виявлені гомозиготні й мультигенні форми тромбофілій, а також високі титри антитіл (АФА більше 0,55 од/мл, антитіла до анексину V більше 0,22 од/мл, антитіла до протромбіну I більше 2,4 од/мл) указують на високий ризик прогресування СЗРП, гемодинамічні порушення в плацентарному комплексі, низьку ефективність проведеної терапії та вимагають госпіталізації вагітної для проведення комплексної терапії під контролем кардіотокографії, допплеро - і фетометрії.

Комплексна терапія СЗРП в умовах стаціонару повинна включати:

• Інфузійну терапію з використанням препаратів, що покращують мікроциркуляцію, метаболічні агенти й нейропротектори.

• При розвитку СЗРП на тлі гестозу – інфузії 10% розчину гідроксиетильованого крохмалю з метою корекції гіповолемії, покращення реологічних властивостей крові й мікроциркуляції в плаценті.

• Антиоксиданти, мембранстабілізатори, вітаміни групи В, препарати поліненасичених жирних кислот у терапевтичних дозах.

• При виявленні генетичних тромбофілій, високих концентрацій циркулюючих АФА і їхніх ко-факторів варто використати НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілій.

• Лікування супутніх ускладнень вагітності (гестоз, загрозливі передчасні пологи, анемія, внутрішньоутробне інфікування) та екстрагенітальних захворювань.

Перинатальні наслідки при СЗРП визначаються оптимальною акушерською тактикою залежно від ступеня важкості й форми розвитку цього ускладнення: