Лабораторная диагностика нарушений гемостаза (стр. 45 )

•  уточнение характера нарушения (дефи­
цит синтеза, специфический или неспеци­
фический ингибитор).

2. Контроль проводимой терапии.

Врожденные геморрагические заболевания

Наследственные геморрагические коагулопатии

Наследственные геморрагические коагулопа­тии, как правило, связаны с генетически детер­минированным дефицитом активности факторов свертывания крови. В подавляющем большинстве случаев имеется изолированный дефект одного из факторов, однако возможны комбинированные дефекты. В редчайших случаях геморрагические проявления могут быть связаны со значительным усилением активности антикоагулянтов, напри­мер плазминогена, что, как правило, является следствием генетически детерминированного де­фицита ингибиторов.

Наследственная недостаточность факторов свертывания встречается в популяции относи­тельно редко. Болезнь чаще всего имеет семейный характер, проявляется в детстве, а больные кон­центрируются в гематологических центрах. Сре­ди наследственных геморрагических заболеваний наиболее частой является болезнь Виллебранда, которая в некоторых популяциях встречается с частотой до 1%. Однако классически болезнь Виллебранда не относят к коагулопатиям. Среди наследственных геморрагических коагулопатии

наиболее распространены гемофилия А и В, го­раздо реже встречается дефицит ф. VII (гипопро-конвертинемия). Дефицит других факторов свер­тывания встречается еще реже, а его распростра­ненность сильно зависит от особенностей попу­ляции. Например, дефицит ф. ХI широко распро­странен в популяции евреев-ашкенази, а в других популяциях встречается лишь спорадически. Го­мозиготный дефицит ф. Х, приводящий к тяжелым геморрагическим проявлениям, встречается чаще в популяциях, где распространены родственные браки.

Лечение заболеваний, связанных с наслед­ственным дефицитом факторов свертывания, в основном заключается в коррекции дефицита препаратами, содержащими отсутствующий фактор. Такие препараты производят из донор­ской плазмы или получают генноинженерным путем (рекомбинантные препараты). Также для лечения может применяться свежезамороженная или лиофилизированная плазма или ее первич­ные производные - криопреципитат или супер-натант.

Патология гемостаза

Гемофилия А

Гемофилия А - геморрагическая коагулопа-тия, связанная со снижением активности факто­ра VIII в крови. Выделяют наследственную фор­му гемофилии, связанную с мутациями гена фак­тора VIII и приобретенную гемофилию.

Наследственная гемофилия А

Ген фактора VIII расположен в Х-хромо-соме, наследственная гемофилия А - заболева­ние, сцепленное с полом. Тяжелый врожден­ный дефицит ф. VIII встречается у лиц мужс­кого пола. Женщины являются носителями гена, но у них очень редко возникают геморра­гические проявления, связанные с дефицитом ф. VIII (рис. 130). Девочки могут иметь клини­ческие проявления врожденной гемофилии в нескольких случаях: если обе Х-хромосомы с де­фектным геном ф. VIII (отец болен гемофили­ей, а мать является носителем гена гемофилии и передала ей дефектную хромосому); если ак­тивна только одна Х-хромосома с дефектным геном ф. VIII (например, при синдроме Шере-шевского-Тернера) и др.

Гемофилия А - наиболее распространенная геморрагическая коагулопатия. Встречается, по разным данным, с частотой от 3 до 20 случаев на 100 000 мужского населения. Примерно в поло­вине случаев диагностируется тяжелая форма за-

болевания. В настоящее время существует не­сколько классификаций гемофилии по тяжести. Все они основаны на определении активности ф. VIII в крови. В табл. 38 приведена классифика­ция гемофилии А, рекомендованная Всемирной федерацией гемофилии.

Помимо приведенной, предложены другие классификации, в которых тяжелая форма диаг­ностируется при уровне фактора до 2 или 3%.

Рис. 130. Генетическое древо наследственной гемофи­лии. Поскольку ген ф. VIII и ф. IХ находится в Х-хромосоме и отсутствует в Y-хромосоме, риск передачи его от матери составляет 50%, а риск рождения мальчика - 25%

Клиническая классификация гемофилии А

Таблица 38

Патология гемостаза

При тяжелой форме гемофилии А актив­ность ф. VIII в крови практически не меняется в течение жизни. При среднетяжелой - возмож­ны колебания в незначительных пределах, а при легкой форме активность фактора может из­меняться, в том числе повышаться, особенно при применении синтетических аналогов ва-зопрессина.

Генетика гемофилии А. Врожденная гемо­филия А обусловлена дефектами в Х-хромосо-ме, в которой ген, определяющий синтез фак­тора VIII, составляет фрагмент 0,1% массы хро­мосомы. Во фрагменте ДНК в 9 Kb кодируется последовательность из 2351 аминокислоты, раз­личные мутации этого фрагмента, включая де-леции, дубликации, замены, могут вызывать гемофилию А. У женщины-носителя гена гемо­филии есть 25 шансов из 100 родить дочь-носи­теля гена гемофилии и 50 из 100 - родить здо­рового мальчика или девочку, не являющуюся носителем гена гемофилии.

Семейный анамнез. По данным Всемирной фе­дерации гемофилии 2/3 больных гемофилией име­ют в семейном анамнезе данные за геморрагичес­кую коагулопатию, а у трети - нарушения выяв­ляются впервые. Анализ, проведенный в гемато­логическом центре Измайловской ДГКБ г. Мос­квы, показал другие результаты: среди семей, в которых есть дети, больные гемофилией, лишь около 1/3 до момента рождения больного ребен­ка знали о наличии геморрагических проявлений у членов семьи.

Анализ ДНК гена фактора VIII в настоящее время является важной частью обследования се­мьи больного гемофилией. В развитых странах в программы медицинского страхования больных гемофилией введен генетический анализ больных и их семей, что имеет большое практическое зна­чение. Во-первых, это позволяет проводить семей­ную консультацию с оценкой риска рождения де­тей с гемофилией у родственников больного. Во-вторых, генетический анализ позволяет провес­ти диагностику гемофилии у плода на ранних сро­ках беременности. В-третьих, выяснение характе­ра мутации позволяет предсказать риск развития ингибитора к вводимому с лечебными целями фактору VIII. К сожалению, в нашей стране до настоящего времени генетический анализ мало­доступен.

Клинические проявления гемофилии А

Для гемофилии А характерны отсроченные кровотечения и кровоизлияния, возникающие после травмы. Поскольку при гемофилии не стра­дает первичный тромбоцитарный гемостаз, при травмах сосудов небольшого калибра кровотече­ния останавливаются. Однако аномально дли­тельный процесс свертывания крови не позволя­ет создать своевременно плотный тромб, что при­водит к рецидиву кровотечения. В зависимости от тяжести гемофилии без адекватного лечения вторичное кровотечение может остановиться че­рез некоторое время, но может длиться очень дол­го, приводя к тяжелой анемии. Очень характер­ным для гемофилии является кровоизлияние в элементы опорно-двигательного аппарата. Гема­томы мышц и рецидивирующие кровоизлияния в суставы приводят этих больных к нарастающе­му остеопорозу, мышечной дистрофии, артрозам крупных суставов. Значительное поражение опор­но-двигательного аппарата у неправильно лечен­ных пациентов с тяжелой гемофилией А форми­руется к младшему школьному возрасту.

Наиболее значимыми осложнениями гемо­филии являются поражение опорно-двигатель­ного аппарата, хроническая постгеморрагичес­кая (железодефицитная) анемия. У пациентов, имевших в анамнезе внутричерепные кровоизли­яния, выявляется остаточная неврологическая симптоматика.

Лечение гемофилии

Основным патогенетическим методом лече­ния гемофилии А является введение препаратов фактора VIII. Поскольку ф. VII содержится в цельной крови и плазме, это были первые пре­параты, которые использовали для остановки ос­трых кровотечений. Однако в настоящее время от их использования отказались из-за целого ряда серьезных недостатков. Во-первых, отно­сительно низкое содержание ф. VIII в единице объема не позволяет создать в крови больного активность, достаточную для достижения гемо­стаза в сложных случаях. Во-вторых, посколь­ку содержание ф. VIII в каждой конкретной дозе неизвестно, нельзя точно дозировать препарат. В-третьих, имеется высокий риск инфицирова­ния гемотрансмиссивными инфекциями (гепати­тами и ВИЧ). В-четвертых, имеется проблема

Патология гемостаза

хранения. Цельная кровь и плазма могут хра­ниться только при температурах ниже -20 °С ог­раниченное время, что исключает их примене­ние вне больницы. В-пятых, при частом приме­нении возрастает число аллергических и анафи­лактических реакций.

Препаратом следующего поколения стал кри-опреципитат - осажденная при +4 °С часть плаз­мы, содержащая большое количество ф. VIII, фиб­риногена и ф. ХIII. По сравнению с кровью и плазмой криопреципитат содержит большее ко­личество ф. VIII на единицу объема, что позволя­ет останавливать кровотечения даже при некото­рых хирургических вмешательствах. Однако в остальном криопреципитат обладает теми же не­достатками. В качестве гемостатического препа­рата при гемофилии А в развитых странах он практически не применяется.

Революционным шагом стала разработка высокоочищенных препаратов ф. VIII. Это по­зволило создать препараты с высокой активно­стью ф. VIII в малом объеме, что решило про­блему достижения любой необходимой концен­трации ф. VIII в крови реципиента. К тому же разработанные методы удаления вирусов позво­лили свести на нет риск заражения наиболее зна­чимыми инфекциями, передающимися через кровь, - ВИЧ, гепатитами В и С. Современные препараты концентратов ф. VIII представляют собой лиофилизированный порошок с точно определенной активностью ф. VIII. Препарат может храниться при комнатной температуре до 6 месяцев, а при +2... +8 °С - до 2 лет, что позво­ляет легко использовать его в домашних усло­виях. Однако такие препараты стоят дорого. Создание концентратов ф. VIII сделало возмож­ным их профилактическое введение для предот­вращения кровоизлияний в суставы. В настоя­щее время разработано четвертое поколение ан-тигемофильных препаратов - концентраты ре-комбинантного ф. VIII. При их производстве во­обще не применяются компоненты крови чело­века, что теоретически полностью исключает риск инфицирования гемотрансмиссивными ви­русами. К сожалению, стоимость этих препара­тов значительно выше, чем препаратов произ­водных человеческой плазмы.