Лабораторная диагностика нарушений гемостаза (стр. 51 )

При неонатальной аллоиммунной тромбо-цитопении антитела вырабатываются в резуль­тате иммунизации матери аллоантигенными де-

терминантами, содержащимися на тромбоцитах отца и ребенка. Тромбоцитопения в этом слу­чае сохраняется у новорожденного в течение 2-

3 недель.

Гаптеновые (гетероиммунные) тромбоцитопении

Гаптеновые тромбоцитопении сопровожда­ются выработкой антител против измененных или чужеродных структур на поверхности тром­боцитов, появляющихся в результате воздей­ствия некоторых лекарственных препаратов (табл. 58). Хинин и препараты хининового ряда способны стимулировать образование гаптено-вых антител, так как они связываются с тромбо-цитарными рецепторами с образованием комп­лексов.

Следует подчеркнуть, что какой бы ни была причина нарушения функции тромбоцитов, при тромбоцитопении следует избегать лекарствен­ных средств, способных нарушать эти функции, в частности, следует отказаться от аспирина и некоторых других нестероидных противовоспа­лительных средств.

Тромбоцитопения, вызванная гепарином

Тромбоцитопения развивается примерно у 5% больных, получавших бычий гепарин, и 1% больных, получавших свиной гепарин. У больных с гепариновой тромбоцитопенией прогрессивно увеличивается риск тромбоза, возникают угрожа-

Препараты, способные вызвать лекарственную тромбоцитопению

Таблица 58

Патология гемостаза

ющие жизни артериальные тромбы (рикошетные тромбозы). Патогенез гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) связан с действием па­тогенных гепарин-зависимых IgG-антител (ГИТ-IgG). Тромбоцитарный фактор 4 является гепа-рин-связывающим белком. На поверхности тром­боцитов формируется мультимолекулярный ком­плекс между IgG и гепарином/тромбоцитарным фактором 4 (рис. 135). Мультимолекулярный ком­плекс связывается со специфическим рецептором (FcγRIIA) на тромбоцитарной мембране. Пред­расположенность к этому осложнению связана с мутацией в FcγRIIA-гене. В результате в молеку­ле FcyRIIA-рецептора происходит замена Arg 131 —>His 131, и пациенты с такой мутацией становятся склонны к развитию гепарин-индуци-рованных рикошетных тромбозов. В будущем, по-видимому, молекулярно-генетическая диагно­стика позволит идентифицировать пациентов с повышенным риском развития гепариновой тромбоцитопении и рикошетных гепариновых тромбозов. В настоящее время диагностика таких состояний проводится сочетанием метода ELISA с использованием антител против комплекса ге­парин - тромбоцитарный фактор 4 или методом определения агрегации или освобождения 14С-се-ротонина из предварительно нагруженных тром­боцитов под действием гепарина. Однако эти ме­тоды неспецифичны и часто бывают нечувстви­тельными.

Покрытые IgG тромбоциты активно удаля­ются из системы циркуляции макрофагами. ГИТ-IgG способны повреждать эндотелиальные клетки. Это связано с тем, что гепарансульфат гликокаликса эндотелия как структурный аналог гепарина может вступать в качестве антигена во взаимодействие с ГИТ-IgG. Затем возможно раз­витие иммунных реакций на поверхности эндо­телия, адгезия в этих зонах макрофагов и разви­тие пристеночного тромба.

Следует отметить, что низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин, ловенокс, клексан) не вызывают тромбоцитопении, вероят­но, из-за меньших, чем требуется для образова­ния иммунного комплекса, размеров молекул этих препаратов.

Если у больного, получавшего гепарин, раз­вивается тромбоцитопения, необходимо прове­сти тест для определения гепарин-ассоциирован-ной агрегации тромбоцитов и гепарин-индуци­рованной тромбоцитопении. Для этой цели с ус­пехом использовали импедансный и люминес­центный агрегометр «Chrono-log» (рис. 77), ко­торый одновременно с агрегацией тромбоцитов в цельной крови позволяет определять высво­бождение из гранул АТФ как конечную точку активации тромбоцитов, вызванной антителами. Методика позволяет в течение 1 часа поставить диагноз нарушения функции тромбоцитов и де­фектов накопления.

Рис. 135. Активация тромбоцитов гепарином за счет образования на поверхности мембран мультимолекулярного комплекса между гепарин-зависимыми lgG-антителами и тромбоцитарным фактором 4

Патология гемостаза

Дифференциальная диагностика тромбоцито-пений должна быть направлена на выяснение при­роды тромбоцитопении: 1) иммунной природы (иммунные тромбоцитопении), 2) тромбоцитопе­нии, возникающей в результате угнетения тром-боцитопоэза в костном мозге, или 3) наследствен­ных тромбоцитопении, ассоциированных с тром-боцитопатиями. Лабораторные методы, приме­няемые при диагностике тромбоцитопении, пред­ставлены в табл. 59.

Таблица 59

Методы лабораторной диагностики тромбоцитопении

Приобретенный дефицит факторов свертывания крови

Развитие специфического ингибитора

Чаще всего встречается развитие ингибито­ра к факторам VIII и IX у пациентов, страдаю­щих соответственно гемофилией А и В и получа­ющих специфическую заместительную терапию. Однако описаны приобретенные формы гемофи­лии А, болезни Виллебранда, реже приобретен­ный дефицит других факторов свертывания у лиц, не страдавших врожденными нарушениями.

Основными предрасполагающими фактора­ми являются:

•  аутоиммунные заболевания;

•  онкологические заболевания;

•  перенесенная инфекция;

•  прием некоторых лекарственных препаратов.
Возможно возникновение антител без явных

провоцирующих воздействий.

Приобретенный ингибитор к фактору VIII (приобретенная гемофилия А)

Возникает вследствие образования антител к собственному ф. VIII. Чаще развивается у лиц старше 50 лет, однако описаны случаи заболева­ния детей. Мужчины и женщины страдают оди-

наково часто. Расчетная частота развития инги­битора к ф. VIII у пациентов, не болевших гемо­филией, составляет 1 случай на миллион человек в год.

У описанных в литературе за последние 10 лет 215 пациентов в 50% случаев ингибитор развился спонтанно. В качестве фоновых заболеваний на­зывают: системные заболевания соединительной ткани, ревматоидный артрит, многоформную эри­тему, герпетиформный дерматит, аллергические реакции на пенициллин, бронхиальную астму, не­специфический язвенный колит, болезнь Крона, терапию α-интерфероном, моноклональные гам-мапатии, беременность и послеродовый период.

У части пациентов ингибитор спонтанно ис­чез через 12-18 месяцев после развития, однако остальным потребовалось специальное лечение. Терапия аналогична лечению ингибиторной фор­мы гемофилии А.

Диагностика основана на клинических (признаки развившегося геморрагического за­болевания с кровоточивостью по гематомному типу) и лабораторных данных (снижение актив­ности ф. VIII, наличие специфического ингиби­тора к ф. VIII).

Клинический пример 8

Больная 68 лет. Поступила в отделение гаст­роэнтерологии. На 3-й день в области бедер, яго­дицы появились обширные гематомы. Переведе-

на в гематологическое отделение с диагнозом: геморрагический синдром неясной этиологии.

Лабораторный анализ: АЧТВ 161 с (норма 35-45 с), ПТ 93%, ТВ 34 с (норма 28-30 с), фибрино­ген 2,4 г/л, лизис эуглобулиновой фракции 140 мин,

Патология гемостаза

ретракция кровяного сгустка 46%, фактор VIII 1,3%, агрегация тромбоцитов с АДФ 72%.

Заключение: значительное удлинение време­ни свертывания крови при активации по внутрен­нему пути, резкое снижение ф. VIII. Подозрение

на ингибиторную форму гемофилии А. Для под­тверждения необходимо определение ф. VIII:Ag. Больная направлена в гематологический центр, где была подтверждена приобретенная (ин-гибиторная) гемофилия А.

Приобретенный ингибитор к ф./Х

Чрезвычайно редкое заболевание. Клиника и диагностика приобретенной гемофилии В анало­гичны таковым при приобретенной гемофилии А.

Ингибитор к фактору Вимебранда (приобретенная болезнь Виллебранда, приобретенный синдром Виллебранда)

Приобретенная болезнь Виллебранда (приоб­ретенный синдром) лабораторно подобна нару­шениям, характерным для врожденной болезни Виллебранда. Редкое заболевание. Возникает как спонтанно, так и на фоне ряда заболеваний: па­тология сердца и сосудов, онкологические забо­левания, системные заболевания соединительной ткани, гипотиреоз, опухоль Вильмса, прием цип-рофлоксацина и др. Патогенетические механиз­мы формирования приобретенного синдрома Виллебранда:

•  Специфические антитела к ф. VIII/vWF.

•  Неспецифические антитела, которые форми­
руют иммунные комплексы и приводят к бо­
лее активному клиренсу vWF.

•  Абсорбция vWF клетками злокачественных
опухолей.

•  Повышение протеолитической деградации
vWF.

•  Потеря тяжелых молекул vWF в условиях
стресса, связанного с высоким напряжением
сдвига при активном кровотоке.

• Снижение синтеза или высвобождения vWF.
Диагностика: выявление развившихся при­
знаков приобретенного геморрагического забо­
левания, сходных с наследственной болезнью
Виллебранда. Лабораторная диагностика приоб­
ретенной болезни Виллебранда аналогична диаг­
ностике врожденной болезни Виллебранда. При
этом, помимо состояния гемостаза, необходимо
выявить фоновые заболевания.