Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 10 )

Противопоказания к применению теофиллина:

Аллергические реакции к нему и другим ксантинам Язвенная болезнь в стадии обострения Нарушения ритма Артериальная гипотензия Сердечная недостаточность Судорожный синдром Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Взаимодействия

Теофиллин не совместим с солями кальция, алкалоидами, дибазолом Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль Антациды снижают скорость всасывания Большинство антибиотиков, антагонисты кальция, рекомбинантный интерферон замедляют биотрансформацию в печени и уменьшают общий клиренс. Фенобарбитал и другие барбитураты ускоряют биотрансформацию в печени Синергизм действия наблюдается при сочетании теофиллина и β2 - адреномиметиков, глюкокортикостероидов, стабилизаторов тучных клеток (кетотифен, интал)

2.2. Лекарственные средства, влияющие на кашель

Муколитики и отхаркивающие средства

       У больных острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями бронхиальный секрет, продуцируемый железами и бокаловидными клетками, характеризуется высокой вязкостью и адгезивностью. Помимо угнетения мукоцилиарного транспорта, он может вызывать бронхиальную обструкцию вследствие чрезмерного скопления слизи в просвете бронхов. Известно, что именно реологические свойства  бронхиального секрета (вязкость, эластичность, адгезивность) определяют возможность свободного его отделения (экспекторации).

       Выделяют три группы лекарственных средств, влияющих на кашель: отхаркивающие, мукоактивные, противокащлевые.

Табл. 18

Классификация отхаркивающих и муколитических средств

Традиционные отхаркивающие средства	Рефлекторного действия (препараты растительного происхождения)	Корень алтея Мукалтин Экстракт корня солодки Эфирные масла Грудные сборы Гвайфеназин
Резорбтивного действия (стимуляторы бронхиальных желез)	Иодистые препараты (иодид калия,  натрия) Аммония хлорид
Бронхоррики	Летучие бальзамы, содержащие пинемы, терпены, фенольные производные (бронхикум, геделикс, Доктор МОМ)
Мукогидраданты	Увлажняющие ингаляции Щелочное питьё
Мукоактивные препараты	Прямого действия (муколитики) - ферментные	Протеолитические ферменты дезоксирибонуклеаза  - дорназа (пульмозим)
Тиолики Ацетилцистеин  (АЦЦ,  мукобене, мукомист,  флуимуцил, экзомюк) Месна (мистарбон)
Непрямого действия -	Секретолитики Бромгексин (бизолвон, броксин, сольвин, флегамин, фулпен) Амброксол (амбробене, амброгексал, амбролан, амбросан, лазолван, халиксол, медовент)
Мукорегуляторы Карбоцистеин (бронкатар, мукодин, мукопронт, мукосол, флювик, мистаброн)
Комбинированные препараты с отхаркивающим действием и другими эффектами	Противовоспалительным (сбор грудной, синупрет, пульмотин, солодкового корня сироп, глицирам) Противомикробным (геломиртол) Бронхолитическим (геделикс, солутан) Бронхолитическим и муколитическим (аскорил) Бронхолитическим и противомикробным (проспан, эвкабал) Бронхолитическим, муколитическим, отхаркивающим и противовоспалительным (Суприма-бронхо)

Механизм действия и фармакологические эффекты

Традиционные отхаркивающие средства  влияют на растворимую фазу мокроты (золь), увеличивают её количество.

Препараты рефлекторного действия при приеме внутрь раздражают рецепторы желудка, возбуждая этим рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливая секрецию бронхиальных желез. Это способствует разжижению мокроты и продвижению ее из нижних отделов дыхательных путей в верхние, последующему её выделению. Отхаркивающие лекарственные средства содержат в своем составе алкалоиды или сапонины, которые являются стимуляторами гастропульмонального рефлекса.

К препаратам резорбтивного действия относятся йодиды, гидрокарбонат натрия, которые всасываются в желудочно-кишечном тракте, затем выделяются слизистой оболочкой бронхов, разжижая бронхиальный секрет и увеличивая его количество.

Муколитические лекарственные средства, изменяя реологические свойства  мокроты, влияют на её консистенцию и оказывают нормализующее действие на биохимический состав бронхиальной слизи,  (влияют на гель-фазу), не увеличивают её количество.

Муколитические лекарственные средства на основе протеолитических ферментов (ДНК-аза, РНК-аза) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, за счет разрушения пептидных связей в молекуле белка, а также расщепляют полипептиды или нуклеиновые кислоты. Они оказывают также противоотечное и противовоспалительное действие (за счет активации кининов). Однако в настоящее время препараты данной груп­пы практически не применяются в пульмонологии, так как они могут спровоцировать бронхоспазм у больных с хронической бронхиальной обструкцией, кровохарканье, аллергические реакции. В последние годы у больных муковисцидозом с целью улучшения реологических свойств мокроты применяют рекомбинантную ДНК-азу (Пульмозим). К ферментным муколитикам относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, месна.

К неферментным муколитикам относятся бромгексин и амброксол. Неферментные муколитики разрывают дисульфидные связи между белковыми молекулами мокроты. Муколитический эффект ацетилцистеина связан с деполимериза­цией кислых мукополисахаридов мокроты, в результате чего мокрота становится менее вязкой, что облегчает эвакуацию секрета из бронхов. Помимо этого, ацетилцистеин участвует в синтезе глутатиона и повы­шает защиту клеток от повреждающего действия свободнорадикального окисления, свойственного воспалению. Отмечено, что при длительном использовании ацетилцистеина мо­жет снижаться продукция лизоцима и ИгА.

Механизм действия амброксола и бромгексина основан на стимуляции альвеолярной секреции. Благодаря повышению продукции сурфактанта снижаются адгезивные свойства секрета. Препараты этой группы обладают также муколитическим эффектом. Данный эффект обусловлен деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон трахеобронхиального секрета под действием синтетических или экстра­гированных алкалоидов. Максимальный терапевтический эффект препарата наступает на 4-6 день.

БРОМГЕКСИН: улучшает мукоцилиарный клиренс за счет секретолитического эффекта. Увеличивает содержание лизоцима и ИгА в бронхиальном секрете, оказывает отхаркивающий эффект.

АМБРОКСОЛ является активным метаболитом бромгексина с выраженным муколитическим и отхаркивающим эффектами.

Основные фармакологические эффекты амброксола:

оказывает стимулирующее влияние на образование трахеобронхиального содержимого; увеличивает частоту колебательных движений ресничек мерцательного эпителия, тем самым увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта; активизирует синтез сурфактанта; стимулирует образование и секрецию поверхностно-активных субстанций на уровне альвеол; незначитель­но подавляет кашлевой рефлекс.

Лекарственные средства на основе карбоцистеина нередко называют мукорегуляторами, поскольку данные препараты не только нормализуют состав мокроты, но и восстанавливают нормальную активность секреторных клеток.

Основные эффекты мукорегуляторов:

восстановление секреторной активности бокаловидных клеток; нормализация реологических параметров мокроты вне зависи­мости от их исходного состояния (основное отличие от муколитиков); восстановление вязкости и эластичности мокроты  без наруше­ния слоистого строения слизи; ускорение мукоцилиарного транспорта.

Карбоцистеин - восстанавливает соотношение сиаломуцинов и фукомуцинов, что приводит к нормализации реологических параметров мокроты и мукоцилиарного транспорта. Отмечен также противовоспалительный эффект за счет его влияния на кининовый метаболизм и по­вышение уровня секреторного иммуноглобулина класса А. Карбоцистеин можно применять одновременно с антибиотиками. Одна­ко, при одновременном его применении с противокашлевыми и атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта.

Карбоцистеина лизиновая соль (флюифорт) - воздействует непосредст­венно на бокаловидные клетки, нормализуя химико-физические параметры секрета. Кроме этого, восстанавливает структуру и целостность дыхатель­ного эпителия, нормализуя его функцию.

Фармакокинетика

Ацетилцистеин назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно, путем ингаляций или интратрахеально (медленные инстилляции). При пероральном приеме хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается интенсивной биотрансформации в печени и отчасти в кишечной стенке. Поэтому биодоступность низкая – не более 10%. Однако этого достаточно для  создания терапевтической концентрации в легких. Путь элиминации преимущественно печеночный, почечный клиренс составляет 30%. Ферментные муколитики назначаются внутримышечно, ингаляционно или эндобронхиальной. Некоторые из них (пульмозим) только ингаляционно.

Амброксол и бромгексин вводятся ингаляционно, внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Они хорошо растворяются в липидах, быстро и практически полностью всасываются из кишечника, но подвергаются биотрансформации первого прохождения, особенно бромгексин. Поэтому биодоступность амброксола составляет 70-80%, а бромгексина – лишь 20%. Оба препарата на 90% экскретируются почками, в основном в виде метаболитов. Проникают через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в материнское молоко.

Карбоцистеин вводится внутрь, максимальная концентрация в сыворотке крови и в слизистой оболочке дыхательных путей создается через 2 часа, терапевтическая концентрация поддерживается в течение 8 часов. Полное выведение происходит через 3 суток преимущественно с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. Месна применяется только ингаляционно.