Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 23 )

Показания к применению такие же, как и у других НПВЛ: ревматоидный артрит, ревматический полиартрит и т. д.  Детям старше 14 лет назначается в дозе 2,5—3,0 мг/кг/сутки.

Индометацин применяется также для фармакологического закрытия артериального протока у новорожденных, способствуя его констрикции, вследствие ингибирования синтеза простагландинов. Однако, одновременно он может вызвать спазм сосудов почек, резко снижая диурез и приводя к развитию транзиторной почечной недостаточности. Противопоказан препарат при желудочно-кишечных кровотечениях, внутричерепных кровоизлияниях, некротическом энтероколите.

Побочные эффекты многочисленны и часты: желудочно-кишечные, нервно-психические (головная боль, головокружение, нарушение памяти, депрессия, психозы, бред, галлюцинаци), аллергические реакции, при длительном применении – нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия. 

Применение антипиретиков в детском возрасте.

Лихорадочные состояния у детей являются главной причиной вызова педиатра на дом и назначения жаропонижающих средств. Основной причиной лихорадки у детей являются инфекционные заболевания. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, жаропонижающие средства следует назначать тогда, когда аксиллярная температура у ребенка превышает 38,5. Лихорадка может быть опасна у детей с ОРВИ в следующих случаях:

при наличии тяжелого легочного, сердечно-сосудистого заболевания, тяжелой пневмонии или умственной недостаточности, течение которых может ухудшиться при лихорадке; у детей до 5 лет, особенно в возрасте от 6 месяцев до  3 лет, когда имеется риск развития фебрильных судорог. Сюда же можно отнести детей первых 2 месяцев жизни, которые хуже переносят лихорадку, чем дети более старшего возраста. В этих случаях жаропонижающие средства назначаются уже при температуре 38оС.

Производные парааминофенола.

Основным представителем является парацетамол.

Механизм действия. Проявляет, прежде всего, антипиретическое и анальгетическое действие, противовоспалительной активностью практически не обладает. Жаропонижающее действие обусловлено способностью селективного подавления синтеза простагландинов в ЦНС.        Простагландины группы Е, увеличивая концентрацию цАМФ в гипоталамусе, способствуют повышенному поступлению кальция в клетки и их активации. В результате увеличивается теплопродукция и снижается теплоотдача за счет стимуляции сосудодвигательного центра и сужения периферических сосудов.

Таким образом, парацетамол тормозит активирующее влияние простагландинов на образование цАМФ, что приводит к уменьшению теплопродукции и увеличению теплоотдачи. Кроме того, действие препарата частично определяется его ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов в полиморфно-ядерных фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах.        Отсутствие противовоспалительной активности частично обусловлено нейтрализацией его действия перекисями, интенсивно продуцируемыми в очаге воспаления нейтрофилами и моноцитами. Не обладает ульцерогенным действием.

Фармакокинетика. При приёме внутрь всасывается быстро, в основном в тонком кишечнике, при этом максимальная концентрация в плазме крови определяется в течение 30-90 минут. Жидкие формы (сироп, суспензия) всасываются лучше и действуют быстрее, чем твердые формы. Средний уровень препарата в плазме достигается через 20 минут. При затруднении приема парацетамола через рот могут применяться свечи. Длительность действия при этом возрастает до 6 часов, несмотря на некоторое снижение его усвояемости при ректальном введении. Период полувыведения составляет 2-4 часа. Препарат метаболизируется в печени, выводится почками.

Применение в клинической практике. Показаниями к применению являются: головная боль, артралгии, миалгии, лихорадка различного генеза.

Детские формы парацетамола в России чаще представлены в виде сиропа по 120 мг/5 мл и свечей по 50-150 мг. Может использоваться у детей с первых месяцев жизни. В целях правильного дозирования парацетамол в таблетированной форме по 200 и 500 мг целесообразно использовать у детей старше 6 лет.

От 2 месяцев до 15 лет эффективная доза парацетамола –10-15мг/кг каждые 6 часов, суточная доза должна быть не более 60 мг/кг.

Побочные эффекты. При применении в больших дозах (выше рекомендуемой в 10 раз) имеет нефротоксический и гепатотоксический эффекты. При остром отравлении парацетамолом его гепатотоксическое действие может оказаться фатальным.

Производные пропионовой кислоты.

Ибупрофен, кетопрофен, напроксен, фенопрофен, фенбуфен, флурбипрофен.

В педиатрии наиболее часто применяется ибупрофен.

Механизм действия. Препараты данной группы обладают противовоспалительной и анальгезирующей активностью. Жаропонижающий эффект ибупрофена сопоставим с таковым у парацетамола.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1-2 часа после перорального приема. Метаболизируется в печени. Период полувыведения у детей старшего возраста составляет от 1 до 3 часов, а у детей младшего возраста он короче. Почти полностью связываются с белками плазмы крови.

Применение в клинической практике: наиболее часто из этой группы применяется ибупрофен, который начинает действовать в течение 30-60 минут после приема с пиком эффективности через 2-3 часа. Может назначаться детям с 6-месячного возраста. В качестве противовоспалительного средства при заболеваниях суставов назначается  в суточной дозе 20-40 мг/кг, которую делят на 3-4 приёма.

Показания для приема ибупрофена: лихорадочные состояния, поствакцинальные реакции;в качестве анальгезирующего средства при болевом синдроме слабой или умеренной интенсивности, в т. ч. при головной боли, зубной боли, невралгиях и т. д.

Формы выпуска ибупрофена: таб.200 мг;супп. ректальные 60 мг; сусп. д ля приема внутрь 100 мг/5 мл.

Побочные эффекты. Преимуществом препаратов этой группы является значительно меньшая способность вызывать побочные эффекты. Они лучше переносятся больными, ульцерогенное действие значительно слабее, тем не менее производные пропионовой кислоты противопоказаны при язвенной болезни желудка. Характерными побочными эффектами препаратов данной группы являются эпигастральные боли, тошнота, рвота, задержка натрия и воды в организме отёки, кожные сыпи. Также препарат может вызвать обострение и ухудшить течение бронхиальной астмы.

Таким образом, в качестве антипиретика первого ряда необходимо использовать препараты парацетамола, а при его непереносимости или ограниченной эффективности  должен применяться ибупрофен.

6.2. Стероидные препараты

Препараты гормонов коры надпочечников

По преимущественному влиянию на обмен веществ основные кортикостероиды делятся на 2 группы: глюкокортикостероиды, синтезируемые в сетчатой и пучковой зонах, и минералокортикостероиды, синтезируемые в клубочковой зоне и в большей степени по сравнению с глюкокортикоидами влияющие на минеральный обмен.

Табл. 37

Метаболические эффекты кортикостероидов

Эффект	Следствие эффекта при длительном приёме больших доз
Глюкокортикоидные эффекты
Снижение уровня кортикотропина (АКТГ)	Угнетение функции и атрофия коры надпочечников
Снижение захвата глюкозы тканями Повышение глюконеогенеза Повышение уровня глюкозы в крови	Развитие стероидного сахарного диабета
Повышение катаболизма белка	Мышечное истощение, истончение кожи
Снижение синтеза белков (антител)	Повышение восприимчивости к инфекциям
Повышение катаболизма костной ткани	Задержка роста костей (у детей) и остеопороз
Повышение секреции HCl и пепсина	Изъязвление слизистой оболочки желудка и пищевода
Перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо	Округление и гиперемия лица (лунообразное лицо). Появление багровых полос растяжения кожи (стрии).
Возбуждение ЦНС	Стероидные психозы (от эйфории до депрессии)
Минералокортикоидные эффекты
Повышение реабсорбцииNa Повышение экскреции К и Н	Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия. Артериальная гипертензия. Мышечная слабость.

геномный эффект  внегеномный эффект

(трансактивация)  (транскрипция)

Рис.7  Механизм действия и фармакологические эффекты глюкокортикостероидов

Механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидов(Рис.7):

Индуцируют синтез липокортина, который подавляет активность фосфолипазы А2. Подавление гидролиза фосфолипазой поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает поникновение нейтрофилов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация  нейтрофилов в крови. При этом подавляются функции лейкоцитов, особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганизмы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, тормозят транскрипцию генов металлопротеаз (коллагеназы, эластазы и др.)

Препараты глюкокортикоидов

Аналоги естественных гормонов: гидрокортизон (гидрокортизона ацетат, Кортеф) – применяют чаще для заместительной терапии. Синтетические производные гидрокортизона: преднизолон (Преднизолона ацетат,  Преднизолона гемисукцинат), преднизон (Апо – преднизон), метилпреднизолон (Депо – медрол, Медрол, Метипред, Урбазон) – используют для противовоспалительной цели, в том числе пульс-терапии. Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон (дексазон), триамцинолон (кенакорт) – используют при неотложных состояниях. Глюкокортикоиды для местного применения: бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), метилпреднизолонаацепонат (Адвантан), мометазон (Элоком), флуоцинолонаацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуметазонапивалат (Лоринден) -  применяют для лечения дерматитов аллергической этиологии. Глюкокортикоиды для ингаляционного применения: беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказонапропионат – используют для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний легких.

При назначении системных кортикостероидов наиболее целесообразно введение 2/3 суточной дозы в 8 часов утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников, а вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая. В целом дозы препарата зависят от вида патологии и целей лечения.