Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 14 )

Антигистаминное действие (блокада Н1 – гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистамина); Антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секрета); Центральная холинолитическая активность (седативное, снотворное действие); Усиление действия депрессантов ЦНС; Потенцирование эффектов катехоламинов (колебания АД); Местноанестезирующее действие.

Недостатки антагонистов Н1 – гистаминовых рецепторов I поколения:

Неполная связь с Н1 – рецепторами, в связи с этим необходимы относительно высокие дозы; Кратковременный эффект, необходим прием 3 раза в сутки; Блокирование М-холинорецепторов, α - адренорецепторов, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие; Из-за развития тахифилаксии необходимо чередование разных групп препаратов I поколения каждые 7-10 дней

В последние годы появились антигистаминные препараты второго поколения, отличающиеся пролонгированным действием и отсутствием седативного эффекта.

Преимущества антигистаминных препаратов II поколения:

Высокая специфичность и сродство к Н1 – гистаминорецепторов Быстрое начало действия Большая продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 час) Отсутствие блокады других рецепторов Отсутствие проникновения через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах Отсутствие связи абсорбции с приемом пищи Отсутствие тахифилаксии

Преимущества антигистаминных препаратов III поколения:

Начало действия через 30 минут после приема per os Антигистаминный эффект 24 часа Отсутствие кардиотоксичности даже при длительном приеме Отсутствие тахифилаксии Не влияют на функции кальциевых и калиевых каналов, на длину интервала QT Отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами

Фармакокинетика

       Антигистаминные препараты I и II поколения в основном полностью абсорбируются, хорошо всасываются из желудочно-кишечного  тракта, биотрансформируются в печени, выделяются с мочой и частично с желчью. Антигистаминные препараты 3 поколения представляют собой активные метаболиты препаратов 2 поколения. Они полностью всасываются из ЖКТ, не подвергаются метаболизму в организме, фармакокинетика не меняется при нарушении функции печени и почек. Выделяется преимущественно через ЖКТ (80%), около 11% с мочой.

Применение в клинической практике

       Н1 – антагонисты широко используются в клинической практике. Несомненным достоинством является возможность  как перорального, так и парентерального введения.

Данная группа препаратов имеет преимущество в следующих случаях:

Купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное введение лекарственных средств; лечение аллергического ринита, конъюнктивита; Лечение зудящих дерматозов (атопический дерматит, экзема, хроническая рецидивирующая крапивница); в этих ситуациях полезен седативный эффект препаратов; ряд лекарственных средств, выпускаемых в форме геля (фенистил), эффективен для купирования местных аллергических реакций; Премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза; Симптоматическая терапия ОРВИ (местное назначение в составе комбинированных препаратов устраняет зуд в носу, чихание); Холинергическая крапивница. Показания для назначения Н1 – антагонистов II поколения. Круглогодичный аллергический ринит Сезонный аллергический ринит Зудящие дерматозы (крапивница, отек Квинке, атопичесикий дерматит)

Побочные эффекты

       Препараты I поколения оказывают снотворный эффект в связи с проникновением через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС, могут вызывать нарушение координации, вялость, головокружение. Со стороны пищеварительной системы возможно развитие тошноты, рвоты, поноса, нарушения аппетита. При длительном применении развивается снижение терапевтической эффективности (тахифилаксия).

        Некоторые препараты II поколения (терфенадин, астемизол) обладают аритмогенной активностью, которая проявляется удлинением интервала QT, атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучков Гиса.

Антигистаминные препараты III поколения (фексофенадин, левоцетиризин) имеют незначительно выраженные побочные эффекты: может отмечаться головная боль, слабость, головокружения; около 1-2% - диспептические расстройства, миалгии.

Противопоказания и предостережения

       Противопоказания к применению антигистаминных препаратов:

Гиперчувствительность и индивидуальная непереносимость; Беременность; Кормление грудью.

Взаимодействия

Н1-антагонисты I поколения потенцируют антихолинергическое действие М-холиноблокаторов, синтетических противосудорожных препаратов, нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО. Антигистаминные средства усиливают центральное депрессивное действие общих анестетиков, седативных и снотворных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков центрального действия, алкоголя.

Н1-антагонисты II поколения не рекомендуется назначать совместно со средствами, подвергающимися биотрансформации в печени (антибиотики-макролиды, противогрибковые препараты, алкоголь). Одновременное назначение этих средств с Н1 – блокаторами (терфенадин, астемизол) приводят к накоплению в крови исходных веществ  и развитию кардиотоксического эффекта.

При использовании Н1-антагонисты III поколения клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

Антигистаминные препараты для местного применения

       К Н1- гистаминоблокаторам для местного применения (назальный спрей, капли в глаза) относятся азеластин, левокабастин и антазолин. Данные препараты могут быть рекомендованы при легких формах заболевания, ограниченных одним органом (при аллергическом рините, конъюнктивите) или «по потребности» на фоне лечения другими препаратами. Действие этих препаратов местное: при рините левокабастин и азеластин эффективно снимают зуд, чихание, ринорею, а при конъюнктивите – зуд, слезотечение, покраснение глаз. Очевидным преимуществом топических антигистаминных средств является исключение побочных эффектов.

       Для топических препаратов характерно достижение достаточно высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения).

3.2. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

       К группе этих препаратов относят монтелукаст (синглон, сингуляр, монтеласт, монтелар) и зафирлукаст (аколат). Они селективно блокируют CysLT1- рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4) – наиболее мощных медиаторов хронического персистирующего воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхиального дерева при бронхиальной астме.

Табл. 26

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Препарат	Форма выпуска	Рекомендуемые дозы
Кетотифен
Монтелукаст	Жевательные таблетки 4 мг Жевательные таблетки 5 мг Жевательные таблетки 10 мг	Детям с 2 до 5 лет: по 1 таблетке 1 раз в сутки вечером Детям с 6 до 14 лет: по 1 таблетке 1 раз в сутки вечером Детям старше 15 лет: по 1 таблетке 1 раз в сутки вечером
Зафирлукаст	Таблетки 20 мг Таблетки 40 мг	Детям от 5 до 11 лет (включительно): По 10 мг 2 раза в сутки Детям старше 12 лет: 20 мг 2 раза в сутки

Механизм действия и фармакологические эффекты

       Механизм действия данной группы препаратов обусловлен антагонистическим эффектом лейкотриеновых рецепторов – они препятствуют сокращению гладкой мускулатуры бронхов, предотвращают повышение проницаемости сосудов, отек слизистой оболочки, снижают выделение гистамина. Таким образом, происходит ингибирование ранней и поздней фазы бронхоспазма, снижается количество эозинофилов в периферической крови, в дыхательных путях (мокроте). Важным клиническим эффектом является ослабление вирусиндуцированного и индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма.

Фармакокинетика

Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь, биодоступность в среднем составлячет 64%. Время достижения максимальной концентрации составляет 3 часа. Связывается с белками плазмы более, чем на 99%, выводится в основном через кишечник – 86%, менее 0,2% - с мочой.

Зафирлукаст после приема внутрь всасывается медленно и неполно. Прием с пищей уменьшает биодоступность на 40%. Максимальная концентрация достигается через 3 часа. С альбуминами крови связывается на 99%. Экскретируется с грудным молоком и мочой (10%), и фекалиями (89%).

Применение в клинической практике

Назначение монтелукаста показано детям для профилактики или лечения  бронхиальной астмы  в качестве монотерапии или в комбинации с ингаляционными кортикостероидами при среднетяжелом и тяжелом течении при отсутствии достаточного эффекта от вышеуказанных препаратов. Терапевтический эффект проявляется через 14-20 дней, достигает максимума через 1-2 месяца.

Зафирлукаст назначается при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести (профилактика приступов и поддерживающая терапия).

Побочные эффекты

       Монтелукаст может вызывать сонливость, раздражительность, диспептические расстройства, миалгии и артралгии. Редко могут встречаться аллергические реакции и тенденция к усилению кровоточивости. Аналогичные побочные эффекты возникают и при использовании зафирлукаста.

Противопоказания и предостережения

Гиперчувствительность Беременность Кормление грудью Для монтелукаста детский возраст до 2 лет, для зафирлукаста – до 5 лет

Взаимодействия

       Одновременное применение монтелукаста и теофиллина, преднизолона, нестероидных противовоспалительных препаратов, дконгестантов не приводило к клинически значимому эффекту.