Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 17 )

Табл. 29

Характеристика некоторых в-адреноблокаторов

Международное патентованное название	В1-селективность	ВСА	Жирорастворимость
Атенолол (Тенормин)	++	-	-
Ацебутолол (Сектраль)	+	+	++
Бетаксолол (Керлон, Локрен)	++	0	-
Бисопролол (Конкор)	++	0	++
Карведилол (Дилатренд)	-	0	++
Лабетолол (Албетол, Нормодин)	-	+	+++
Метопролол (Эгилок)	++	-	+++
Надолол (Коргард)	-	-	-
Небиволол (Небилет)	+	-	+
Пропранолол (Обзидан, индерал)	-	-	-

Вазодилятаторы.

Ингибиторы АПФ.

Механизм действия этих препаратов связан с блокадой ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Рис.4):

Рис.4 Механизм действия ингибиторов АПФ

Гипотензивный эффект ингибиторов АПФ обусловлен сосудорасширяющим действием, т. е. снижением общего периферического сопротивления сосудов. Сердечный выброс и ЧСС изменяются мало. Снижение продукции альдостерона может иметь значение в гипотензивном действии этих препаратов.

Ингибиторы АПФ – на сегодняшний день единственные антигипертензивные препараты, которые сочетают в себе свойства подавления прессорных систем регуляции АД и активируют депрессорные процессы.

Длительное применение этих препаратов приводит к обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, замедлению темпов прогрессирования нефропатии, уменьшают явления сердечной недостаточности.

В настоящее время самыми широко используемыми препаратами этой группы в России являются каптоприл (капотен), эналаприл, фозиноприл, рамиприл.

Табл.30

Фармакокинетика некоторых ингибиторов АПФ

Название	Всасывание из желудка	Период полу-выведения	Начало действия	Время максимального эффекта	Длительность действия
Каптоприл	75%	менее 3-х часов	через 15-60 мин.	60 – 90 мин.	6 – 12 часов. зависит от дозы
Эналаприл	60%	11 часов	через час	4 –6 часов	около 24 часов
Рамиприл	50-60%	в течении 1-2-х часов	4 - 6,5 часов	около 24 часов

Все препараты этой группы подвергаются трансформации в печени, выводятся почками.

Применение в клинике:

Общие правила на начальном этапе применения ингибиторов АПФ:

Отменить мочегонные препараты на 24 часа до приема ингибиторов АПФ. В течение нескольких часов контролировать АД. Начинать с малых доз. Исследовать функцию почек и электролиты крови через 3-5 дней, затем с интервалом в 3-6 месяцев. Избегать применения калийсберегающих мочегонных. При повышении дозы чаще контролировать АД.

Дозирование:  каптоприл 0,5 мг/кг/cут., эналаприл до 3 мг/кг/сут.

Показания для применения иАПФ в детской практике: вазоренальная артериальная гипертензия, ВПС с легочной гипертензией.

Побочные эффекты:

артериальная гипотония, «гипотензия первой дозы», головные боли, головокружение, непродуктивный сухой кашель, ангионевротический отек верхних дыхательных путей, явления холестаза, гиперкалиемия, протеинурия, азотемия (редко), гематологические нарушения (анемия, лейкопения), диспептические расстройства, кожные высыпания, редко – почечная и печеночная недостаточность.

Имеются указания, что наибольшая эффективность ингибиторов АПФ наблюдается у детей младшего возраста.

Антагонисты рецепторов ангиотензина 2

Лозартан, вальзартан (диован), ирбесартан, кандесартан.

Механизм действия:

По основным фармакологическим характеристикам эти препараты сходны с ингибиторами АПФ. Характеризуются более полной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и селективным влиянием на ее отдельные компоненты. Блокируя АТ1-рецепторы, препараты данного класса подавляют вызываемую ангиотензином-2 артериальную вазоконстрикцию, уменьшают внутриклубочковое давление в почках, а также снижают секрецию ряда нейрогуморальных факторов. Гипотензивный эффект обусловлен уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и постнагрузки на сердце. Он также снижает давление в малом круге кровообращения. 

Фармакокинетикалозартана. Большая часть препарата экскретируется кишечником (65%), меньшая – почками (35%), поэтому при нарушении функции печени применяются более низкие дозы. Понижение АД наиболее выражено через 6 часов после перорального приема, а к 24 часам оно вновь возвращается к исходным параметрам. Стабилизация АД наступает после 3-6 недель лечения.

Основные побочные эффекты: головокружение, головная боль, слабость, периферические отеки. Обладают лучшей переносимостью, чем ингибиторы АПФ. Частота сухого кашля значительно ниже, очень редко развивается ангионевротический отек.

Дозирование (в таблетке по 50 и 100 мг) для детей старшего возраста и подростков: 25-50 мг/сут. за прием.

Антагонисты кальция

Механизм действия:

Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через медленные кальциевые каналы, в результате чего препараты уменьшают сократимость миокарда, снижают частоту импульсов синусового узла, замедляют скорость проведения импульса в атрио-вентрикулярном узле, расслабляют гладкие мышцы (в большей степени артериол), вызывают периферическую вазодилятацию, снижая общее периферическое сопротивление сосудов.

По химической структуре эти препараты делятся на две подгруппы:

дигидропиридины (нифедипин, амлодипин), в свойствах которых преобладает эффект периферическойвазодилятации, недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно - и инотропное действие, а также способность уменьшать атрио-вентрикулярную проводимость.

Фармакокинетика некоторых препаратов:

Верапамил (изоптин, феноптин)

После приема внутрь всасывается более 90% дозы, биодоступность 20-35% вследствие метаболизма при первичном прохождении через печень. Время достижения максимальной концентрации в плазме – 1-2 часа. Метаболизируется в печени с образованием норверапамила (обладает 20% гипотензивной активности верапамила) и 11 других метаболитов. Период полувыведения при приеме внутрь однократной дозы – 2,8-7,4 часа, при повторных дозах – 4,5-12 часов. При приеме внутрь начало действия через 1-2 часа, при в/в введении гемодинамические эффекты развиваются в течение 3-5 мин. Длительность действия при приеме внутрь – 8-10 часов, при в/в гемодинамический эффект продолжается 10-20 мин. Препарат выводится почками и с фекалиями.

Нифедипин

Легко всасывается в желудочно-кишечном тракте, но только 55% от дозы, принятой внутрь, попадает в системный кровоток, т. к. при первом прохождении через печень препарат в значительной степени метаболизируется. В крови на 95% связан с плазменными белками, его период полувыведения составляет 1,5 часа. При пероральном приеме гипотензивный эффект развивается через 30-60 мин. Продолжительность гипотензивного действия  - в среднем 4-6 часов.

Основные побочные действия:

Отрицательные ино-, хроно - и дромотропные эффекты (в меньшей степени присущи дилтиазему), периферические отеки, покраснение лица, головокружение, головная боль, преходящая гипотония, желудочно-кишечные нарушения.

Альфа1-адреноблокаторы.

Празозин (минипресс) – избирательно блокирует альфа1-адренорецепторы, поэтому после его приема не отмечают повышенного освобождения катехоламинов, уменьшает периферическое сопротивление сосудов.

Эффективен у взрослых. GrahamR. M. применял у 7 детей с симптоматической артериальной гипертензии в дозе 0,5-2 мг в сутки в течение 5-12 дней. Гипотензивный эффект наблюдался у 5 больных, у 2 – АД не снизилось. Авторы рекомендуют применять празозин в дозе 0,5-1 мг/сутки 1-3 раза. Гипотензивное действие обычно проявляется к 5-му дню лечения.

Побочные реакции: тахикардия, ортостатическая гипотензия, слабость, аллергические проявления.

Донаторы NO.

Натрия нитропруссид – препарат из группы нитратов, является донатором ионов нитрата, которые проникают в гладкомышечную стенку сосуда, активируют гуанилатциклазу и увеличивают в ней содержание цГМФ, который «выталкивает кальций» из клетки.

Вызывает расширение сосудов, не влияя на гладкую мускулатуру матки, двенадцатиперстной кишки, не снижает сократимость миокарда. Уменьшает периферическое сопротивление сосудов, более сильный эффект оказывает на вены (преимущественно венозный вазодилататор).

Препарат высокоэффективен при гипертонических кризах. Предназначен для внутривенного введения. Эффект развивается моментально и продолжается в течение 1-5 мин (период полувыведения из плазмы крови около 2-х мин.), в связи с чем препарат вводят медленно, а его действие регулируют скоростью инфузии.

Быстро метаболизируется до неактивных соединений. При длительном введении (42-72 часа) могут накапливаться токсичные метаболиты тиоцианат и цианид. Токсические эффекты проявляются бредом и психотическими реакциями и угнетением клеточного дыхания (развитие ацидоза).

В/в введение начинают с дозы 0,5-1,5 мкг/кг мин, необходимое снижение АД достигается при дозе 0,5-8 мкг/кг мин. У детей эффективная доза 3 мкг/кг мин.

В педиатрии используется для лечения гипертонических кризов, при  тяжелой застойной сердечной недостаточности (с целью гемодинамической разгрузки сердца), у новорожденных – при лечении персистирующей легочной гипертензии. Другие эффекты: слегка повышает ЧСС, уменьшает агрегацию тромбоцитов.