Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 2 )

Владеть:

- алгоритмом рационального выбора антибиотиков при различных бактериальных инфекциях.

- алгоритмом выбора антибактериальных средств при тяжелых угрожаемых жизни состояниях в зависимости от предполагаемого этиологического фактора (тяжелые пневмонии, сепсис, менингококковая инфекция)

Блок информации

Антимикробная химиотерапия – лечение инфекционных заболеваний лекарственными препаратами, избирательно действующими на  микроорганизмы.

К микроорганизмам, вызывающим инфекционные заболевания у человека, относятся бактерии, вирусы, грибы, простейшие.

Бактериями являются одноклеточные микроорганизмы, имеющие клеточную стенку и размножающиеся преимущественно путем деления клетки.

По форме выделяют три группы бактерий: сферические (кокки), цилиндрические (палочки), спиральные (спириллы).

По характеру жизнедеятельности и клеточного дыхания выделяют анаэробные (не используют кислород при дыхании) и аэробные бактерии, причем последние бывают облигатными (обязательными) и факультативными (в зависимости от условий внешней среды) аэробами.

По способности окрашиваться и удерживать краситель – кристаллический фиолетовый (окраска по Грамму) выделяют грамположительные и грамотрицательные микробы.

Риккетсии и хламидии – облигатно внутриклеточно паразитирующие микроорганизмы, не растущие на искусственных питательных средах и занимающие промежуточное значение между бактериями и вирусами. 

Микоплазмы – микроорганизмы, не имеющие клеточной стенки, но в отличие от вирусов, растущие на искусственных питательных средах и способные паразитировать вне клеток макроорганизма.

К основным характеристикам микроорганизмов относятся патогенность, вирулентность, метаболическая активность, инвазивность.

Патогенность – способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевания у человека. Выделяют патогенные бактерии и условно-патогенные. 

Вирулентность – степень патогенности.

Метаболическая активность – продуцирование бактериями биологически активных веществ, например, экзотоксинов, ферментов, бета-лактамаз и др. 

Инвазивность – способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры и диссеминировать в макроорганизме.

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии разделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и резистентные.

Чувствительные – рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях лекарств в крови.

Умеренно чувствительные – для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные дозы лекарственного препарата.

Устойчивые (резистентные) – бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека.

Резистентность бывает природной и приобретенной.

Природная резистентность – генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к антимикробному средству, например, устойчивость вирусов к антибиотикам, грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину или ванкомицину, микоплазм – к бета-лактамным антибиотикам.

Приобретенная резистентность – возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками.

Выделяют два типа приобретенной резистентности: первичную и вторичную.

Первичная приобретенная резистентность бактерий имеет место до начала лечения антибиотиком, например, устойчивость некоторых штаммов золотистого стафилококка или пневмококка к бензилпенициллину, гемофильной палочки – к ампициллину.

Вторичная приобретенная резистентность бактерий возникает или возрастает в процессе лечения антибактериальными препаратами.

В настоящее время известно несколько механизмов приобретенной резистентности бактерий к антибактериальным средствам, среди которых наиболее важными являются:

- изменение проницаемости клеточной стенки бактерий (модификация пориновых каналов) для антибактериальных препаратов;

- модификация клеточных структур-мишеней действия антибиотиков (например, пенициллинсвязывающих белков, 50S-субъединицы рибосом;

- продукция бактериями ферментов – бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцопенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов;

- активное выведение антибиотика (efflux ) из бактериальной клетки.

Основные принципы применения потивомикробных средств (ПМС)

Основной принцип применения ПМС – его соответствие целевому микроорганизму. Антибиотики эффективны только при бактериальных инфекциях; их применение при ОРВИ и ОКИ вирусной этиологии  повышает риск побочных явлений и развитие устойчивости флоры.

При выборе ПМС важен учет не только характера возбудителя, но и факторов пациента. В педиатрии к факторам пациента относится возраст, поскольку спектр возбудителей в процессе роста ребенка  меняется, в т. ч.  вследствие естественной иммунизации. У детей важны учет аллергических проявлений, оценка функции печени и почек.

Учет фактора возбудителя предусматривает определение вероятных возбудителей и их чувствительность к ПМС. При выделении возбудителя из стерильных в норме сред (кровь, СМЖ, экссудат) антибактериальная терапия  называется целенаправленной. Но и в отсутствии высева можно со значительной долей вероятности «предположить» возможных возбудителей и подобрать эффективные ПМС для стартовой эмпирической терапии, как это обычно бывает при острых инфекциях (до начала ее проведения желательно получить образцы для посева).

Монотерапия ПМС узкого спектра предпочтительна. Комбинации препаратов имеют целью расширение антибактериального спектра (особенно при отсутствии данных о возбудителе), а также для предотвращения (например, при туберкулезе) лекарственной устойчивости. Синергизм наблюдается у препаратов, действующих на разный субстрат бактериальной клетки. Применение более 2 препаратов практикуется при туберкулезе и у больных при пересадке костного мозга или стволовых клеток.

Препараты 1-го выбора используют при внебольничных инфекциях, когда нет оснований предполагать наличие лекарственной устойчивости. При предшествующей (за 1-3 месяца) терапии антибиотиками, а также при внутрибольничной инфекции, следует начинать с препаратов 2-го выбора. Средства 3-го выбора (резервные) применяют только в случаях полирезистентности.

Выбор дозы

       Высокие дозы показаны при более тяжелых процессах, а также при сниженной чувствительности возбудителя к препарату. Высокие дозы требуются и при лечении менингита, т. к. переход препарата в СМЖ зависит от пика его концентрации в крови. Но применять дозы выше максимально рекомендованных не следует, лучше использовать другой препарат, к которому возбудитель более чувствителен.

       Общепринято дозирование ПМС по весу, но для некоторых препаратов указываются дозировки по площади поверхности тела (табл. 1)  При лечении детей с избыточным весом выбор дозирования лучше вести на стандартный вес для данного роста, взятый из таблиц вес-рост.

Табл.1

Дозирование ЛС по поверхности тела у детей

Вес в кг	Площадь м кв.	% дозы взрослого
3,5	0,22	13
7	0,35	20
10	0,45	30
15	0,65	40
20	0,80	45
25	0,95	55
30	1,05	65
40	1,25	75
50	1,50	90
70	1,70	100

Пути введения

У детей основным путем введения ПМС является оральный как наименее травматичный. Из оральных детских форм (сиропы, суспензии, растворимые гранулы и таблетки) предпочтительны средства, допускающие точность дозировки, не содержащие сахара и не вызывающие аллергических реакций. Важно пользоваться прилагаемой мерной ложкой, поскольку современные чайные ложки редко вмещают 5 мл. Более точно дозируются растворимые гранулы, а также диспергируемые таблетки (например, типа Солютаб – Флемоксин, Флемоклав, Вильпрафен, Юнидокс).

Из парентеральных путей более приемлем внутривенный: при наличии периферического венозного катетера он менее травматичен, чем внутримышечный. После наступления эффекта от лечения следует перейти на оральный препарат (ступенчатый метод).

Аэрозольный путь используется лишь при длительной терапии муковисцидоза (плохое проникновение в очаг поражения в легком). Эндобронхиальное введение используют в начале лечения гнойных процессов.

Разовые дозы и кратность введения

               Дозы и кратность введения должны быть достаточны для обеспечения бактерицидного действия препарата в месте его приложения. Рекомендации о 4-, 6- и 8-кратном введении антибиотиков на заре их применения были связаны с использованием низких доз; они привели к настоящей инъекционной эпидемии.

               Повышение разовой дозы антибиотика сопровождается усилением перехода его в ткани. Для пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и макролидов важно, чтобы их концентрация в тканях превышала минимальную подавляющую (МПК) для данного возбудителя в течение 45-50% времени; повышение концентрации не усиливает их бактерицидность.

               Снижение концентрации ПМС в тканях происходит намного медленнее, чем в сыворотке, поэтому повышение разовой дозы (при той же суточной) обеспечивает требуемую концентрацию ПМС в тканях в течении 8-12 часов и более. В среднем, доза ПМС должна давать пик концентрации в крови, превышающий МПК возбудителя в 4-8 раз.

               Как показали контролируемые клинические испытание, сокращение кратности введения в-лактамов (пенициллины, цефалоспорины) до 2-3 раз в сутки (при тех же суточных дозах) не снижает, а часто повышает эффективность лечения. Рекомендуемые сейчас их суточные дозы при 2-кратном введении создают в тканях концентрации, которые остаются выше МПК в течении 8-10 часов и более, что достаточно для получения клинического и бактериологического эффектов.