Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 31 )

       При остро развившейся олигурии, отеке легких, почечной эклампсии у детей фуросемид вводят 1-2 раза в сутки в/в в суточной дозе до 200-500 мг (, , 1991 г.).

       Прием фуросемида, особенно длительный, может сопровождаться нежелательными эффектами: обезвоживанием, нарушением электролитного баланса, алколозом, ототоксичностью.

       Очень опасным осложнением от применения фуросемида являются нарушения и даже потеря слуха, что может быть следствием дисбаланса электролитов в эндолимфе внутреннего уха.

Риск ототоксичности возрастает:

при замедленном выведении препарата и его кумуляции в организме при повторном введении: это может быть у новорожденных, особенно недоношенных, у детей с ХПН и ОПН, а так же при назначении пенициллинов или цефалоспоринов, тормозящих выведение фуросемида канальцами почек; при одновременном назначении других ототоксических лекарств, например, аминогликозидов (гентамицин, канамицин и др.).

Этакриновая кислота (урегит) по механизму действия и фармакокинетике мало чем отличается от фуросемида, но она способна тормозить Na+,К+- АТФазу проксимальных канальцев почек, аденилатциклазу, гликолиз. Этакриновая кислота быстро и интенсивно увеличивает диурез и натрийурез. К сожалению, она и ее метаболиты обладают большей ототоксичностью, чем фуросемид. Поэтому длительно ее назначать нельзя, особенно больным с нарушенной выделительной функцией почек.

Для кратковременного приема ее назначают внутрь или в/в в суточной дозе 1,5-2 мг/кг в один или два приема (в 9 ч и 12 ч дня).

Нежелательные эффекты: при развитии чрезмерно интенсивного диуретического эффекта возникают резкая гипотония, коллапс. При длительном применении могут развиться гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз. Прием препарата сопровождается слабостью, головокружением, диспепсией. Этакриновая кислота обладает ототоксичностью.

Клопамид (бринальдикс) близок к фуросемиду. Основное место действия препарата – разводящий сегмент восходящего колена петли Генле. По интенсивности натрийуретического и диуретического действия находится между фуросемидом и дихлотиазидом.

Эффект развивается через 1-3 часа и продолжается 8-18 часов и дольше.

При ежедневном приеме клопамида диурез постепенно уменьшается, антигипертензивный эффект нарастает, особенно снижается диастолическое давление.

Клопамид выпускают в таблетках по 0,02 г. Детям назначают по 2-3 мг/кг/24 ч, но не более 80 мг/сут. Суточную дозу принимают утром 1 раз. Поддерживающие дозы составляют Ѕ от суточных, назначают ежедневно или через день.

Осмотические диуретики

Маннит, мочевая кислота, сорбит, концентрированные растворы глюкозы и глицерин.

Фармакодинамика. Повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови.

Возрастание объёма циркулирующей крови вызывает:

Увеличение синтеза в печени натрийуретического фактора, снижающего реабсорбцию натрия и воды в дистальной части нефрона; Расширение приводящей артериолы клубочка, что, в свою очередь, увеличивает фильтрацию за счет объема гидродинамического давления и уменьшает секрецию ренина, а, следовательно, образования альдостерона и ангиотензина.

Ускоряя почечный кровоток, осмотические мочегонные способствуют «вымыванию» натрия из интерстициальной ткани. Следствием этого является уменьшения пассивной реабсорбции Na+ и Cl+ в восходящем колене петли Генле. На выведение калия препараты этой группы практически не влияют.

В педиатрической практике используют главным образом маннит.

Показания к применению:

Используют в качестве диуретика экстренного действия у детей любого возраста. Маннит используют при отеке легких, возникшем после токсического воздействия, при отеке гортани.

Широко применяют маннит для форсированного диуреза, в частности при отравлениях лекарственными веществами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами), ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусная и щавелевая кислоты, антифриз), при переливании несовместимой крови.

Маннит назначают детям в олигурическую фазу острой почечной недостаточности (массивная гемоглобинурия, трансфузионная гемолитическая реакция, мочекислая нефропатия).

Применяют маннит у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток, способствует повышению сниженного артериального давления, улучшает выведение токсических метаболитов.

В случаях острой задержки жидкости в организме при отравлениях НПВС (ацетилсалициловая кислота, анальгин, бутадион, бруфен, индометацин, нурофен, ибуклин) только маннит может оказаться эффективным для увеличения диуреза, т. к. НПВС резко снижают мочегонное действие петлевых диуретиков (фуросемида).

Критерии оценки эффективности и безопасности.

Определение эффективности введенной дозы маннита производится по величине диуреза. Так например, при ОПН доза маннита считается адекватной, если дает прирост диуреза не менее чем 50 мл на 1 м2 поверхности тела в час.

Нежелательные эффекты:

Головная боль, тошнота, рвота, иногда аллергические реакции. В раннем постнатальном периоде повышение осмотического давления крови приводит к увеличению проницаемости ГЭБ для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний.

Форма выпуска и дозирование: маннит выпускают в герметически закрытых флаконах. Растворяют в воде для инъекций или в 5% растворе глюкозы. Ориентировочная доза маннита 1-1,5 мг/кг. Препарат вводят внутривенно струйно медленно, либо капельно со скоростью 25-50 мг/ч.

При сохраненной функции почек маннит вызывает максимальный эффект через 30-90 минут.

При ОПН маннит вводят в дозе 0,5 г/кг (лучше 10% раствор) в течение двух часов.

При далеко зашедшем поражении почечной паренхимы, когда ответ на введение диуретика отсутствует или резко снижен, продолжение его инфузии противопоказано, поскольку чревато развитием гиперволемических осложнений.

Ингибиторы карбоангидразы

Карбоангидраза катализирует гидратацию углекислоты в клетках проксимальных канальцев и этим способствует секреции ионов водорода в обмен на реабсорбируемый натрий. Образовавшийся H+ усиливает реабсорбцию бикарбонатов. Блокада карбоангидразы препятствует секреции H+, что увеличивает выведение с мочой ионов Na+ и бикарбонатов и приводит к гиперхлоремическому ацидозу. Повышение концентрации натрия в дистальных канальцах увеличивает обмен ионов калия и выведение последнего, что приводит к гипокалиемии.

Диакарб является представителем группы лекарственных препаратов, действие которых связано с избирательной способностью, угнетать активность карбоангидразы (угольной ангидразы) - фермента, участвующего в процессе гидратации и дегидратации угольной кислоты. Это свойство было впервые обнаружено у стрептоцида и других сульфаниламидных соединений, однако у диакарба, молекула которого также содержит сульфонамидную группу, оно выражено значительно сильнее.

Диакарб может быть использован с лечебной целью при различных состояниях, при которых целесообразно понизить активность карбоангидразы. Он имеет наибольшее применение в качестве диуретического средства, а также для лечения глаукомы.

Механизм действия:  диуретический эффект основан на угнетении активности карбоангидразы в почках и изменении кислотно-основного состояния в организме. Он действует главным образом на проксимальные канальцы. Угнетение карбоангидразы приводит к уменьшению образования угольной кислоты и снижению реабсорбции бикарбоната и Nа+ эпителием канальцев; повышается выделение с мочой Nа+, НСО3-, в связи с чем, значительно увеличивается выделение воды; рН мочи повышается. Ионы калия под влиянием диакарба также выделяются в большем количестве. Увеличения выделения хлоридов не происходит. В связи с усиленным выделением из организма бикарбонатов может развиться ацидоз. После прекращения приема диакарба щелочной резерв через 1 - 2 дня возвращается к исходному уровню.

Диакарб – нарушает реабсорбцию всего 3 -5% профильтрованного Na+, поэтому диуретический эффект небольшой. Он тормозит карбоангидразу и в других тканях, что приводит к снижению секреции цереброспинальной жидкости сосудистыми сплетениями в желудочках мозга, соляной кислоты в желудке, внутриглазной жидкости. Поэтому его применяют не только в качестве мочегонного средства.

У детей до 1,5 месяцев диакарб малоэффективен. У детей старше года -  эффективность его такая же,  как у взрослых.

В качестве обычного диуретика диакарб применяют относительно редко, так как имеются более эффективные препараты, но он особенно показан при отеках вследствие легочно-сердечной недостаточности, когда целесообразно понижение повышенного содержания СО и бикарбонатов в крови.

       Фармакокинетика:

Диакарб эффективен при приеме внутрь. Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и, поступая в ткани и органы, угнетает содержащуюся в них карбоангидразу. Максимальная концентрация в плазме крови создается через 2 часа. Препарат связан с белками крови на 90-95%, не биотрансформируется, выводится почками путем активной секреции в неизмененном виде, способен реабсорбироваться. При клиренсе креатинина 50-100 мл/мин промежутки между приемами увеличивают в два раза, при меньшем клиренсе препарат противопоказан. Мочегонный эффект диакарба начинается через 1-2 ч, длится 6-8 ч, полное выведение препарата после однократного применения происходит через 24 ч.

Показания: В связи с понижением содержания СО в крови, диакарб в некоторых случаях улучшает состояние больных эмфиземой легких.

При отеках почечного происхождения диакарб малоэффективен, а при циррозе печени его применение нежелательно из-за повышенной чувствительности больных к гипокалиемии, а также из-за опасности возможного повышения содержания аммиака в крови.

Диакарб применяют при лечении глаукомы. Вызываемое препаратом понижение внутриглазного давления связано с угнетением карбоангидразы ресничного тела и уменьшением секреции водянистой влаги, а также с улучшением ее оттока. Сужения зрачка диакарб не вызывает; его можно применять и при катаракте. Наиболее выражен гипотензивный эффект у больных с острым приступом глаукомы.