Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 15 )

При одновременном использовании зафирлукаста с ацетилсалициловой кислотой концентрация зафирлукаста увеличивается в 1,5 раза, сочетание с варфарином пролонгируеь протромбиновое время на 35%.

3.3. Топические глюкокортикоиды (ингаляционные, назальные)

Ингаляционные кортикостероиды

Ингаляционные стероиды в отличие от пероральных имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и  минимальное системное действие:

высокое сродство к рецепторам; выраженная местная противовоспалительная активность; более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы; низкая биодоступность.

Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов  (ИКС) характеризуется рядом воздействий:

торможение синтеза или снижение IgE – зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов; снижение выживания эозинофилов; повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления; подавление цитотоксичности, опосредованной эозинофильными катионными белками снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер; снижение гиперреактивности бронхов; торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ.

Современные  ИКС  оказывают  минимальное  системное  воздействие. Оказывают органный эффект на легкие в виде торможения всех фаз воспаления, снижения бронхиальной гиперреактивности, уменьшения образования секрета, повышение эффективности действия B2-агонистов, предупреждение формирования склеротических изменений дыхательных путей.

Фармакокинетика

Системная активность топических стероидов обусловлена их фракцией, поступающей в кровоток. Побочное действие ИКС связано с их биодоступностью (системный эффект). При ингаляции 10-12% препарата поступает в легкие, остальные 90% - в желудочно-кишечный тракт, где инактивируется в печени при первом пассаже. В легких препарат всасывается в кровоток. Этими механизмами объясняется биодоступность лекарственного средства. Отношение местной противовоспалительной активности и системного действия ИКС определяют терапевтический индекс глюкокортикоидов.

Топические (ингаляционные) кортикостероиды (бекламетазон, флутиказона пропионат, будесонид).

Применение в клинической практике

Показаниями к применению ИКС являются:

бронхиальная астма тяжелого течения или средне-тяжелого течения (при неэффективности кромонов); хронические обструктивные болезни легких детского возраста (бронхо-легочная дисплазия); тяжелый острый или рецидивирующий обструктивный синдром  на фоне вирусной инфекции у детей раннего возраста.

Побочные эффекты

Местные побочные эффекты:

Ротоглоточный кандидоз – встречается у 5-25 % больных, проявляется жжением во рту, белесоватыми высыпаниями на слизистых оболочках. Его развитие зависит от дозы и кратности приема препарата. Дисфония – наблюдается у 30-58 % пациентов, зависит от дозы и вида дозирующего устройства, обусловлена развитием стероидной миопатии мышц гортани. Раздражение (ирритация) дыхательных путей – проявляется кашлем и бронхоспазмом, часто вызывается пропеллентами, содержащимися в дозированных ингаляторах.

Профилактика местных побочных эффектов:

Полоскание рта после каждой ингаляции; Снижение голосовой нагрузки для профилактики дисфонии; Использование β2 – агонистов короткого действия перед ингаляцией стероидов для профилактики ирритации верхних дыхательных путей; Использование спейсера с дозированными аэрозолями или порошковых ингаляторов; Применение ИКС в меньших дозах и с меньшей кратностью введения.

К системным эффектам относятся:

подавление гипоталамо-гипофизарной системы стероидная остеопения и остеопороз возможная задержка роста у детей.

Табл. 27

Лекарственные формы и суточные дозы  ингаляционных кортикостероидов, применяемых для лечения бронхиальной астмы у детей  (,1998 с дополнениями)

Препарат (фармакологическое название)	Торговое название	Средние дозы (мкг)	Высокие  дозы	Биодоступность (%)
Беклометазона дипропионат	Бекотид дозированный аэрозоль (50 мкг/вдох)	200 –400*	> 600	20-35
Бекломет дозированный аэрозоль (50мкг/вдох)
Альдецин дозированный аэрозоль (50мкг/вдох)
Беклат дозированный аэрозоль (50мкг/вдох)
Беклокорт дозированный аэрозоль (50мкг/вдох)
Беклазон дозированный аэрозоль (50мкг/вдох)
Бекодиск  порошок для ингаляций (разовая доза 100мкг)
Будезонид (производное гидроксипреднизолона)	Пульмикорт дозированный аэрозоль (200мкг/вдох), пульмикорт жидкий (1 мл – 0,5 мг)	200 - 400	> 400	11
Бенакорт сухой порошок в капсулах (200 мкг/капсула)
Флутиказона пропионат	Фликсотид дозированный аэрозоль (50мкг/вдох, 125мкг/вдох, 250 мкг/вдох)	200 – 400**	> 500	< 1
Комбинированные препараты (ингаляционные кортикостероиды + длительнодействующие В2 – агонисты)
Флутиказон + сальметерол (с 4 лет)	Серетид мультидиск (50 мкг сальметерола + 100, 250,или 500 мкг флутиказона); Серетид дозированный аэрозоль (25 мкг сальметерола + 50, 125 или 250 мкг флутиказона)	200 – 400 мкг по флутиказону  (сальметерола не более 100 мкг)	> 500 по флутиказону
Будесонид+формотерол (с 6 лет)	Симбикорт Турбухалер (160мкг/4,5 мкг, 80мкг/4,5 мкг)	200-400 мкг по будесониду	400-600 мкг по будесониду	49
Бекламетазон+формотерол (с 12 лет)	Фостер (100 /6 мкг)	200  мкг по бекламетазону	400 мкг по бекламетазону	62

  Примечание: * - у детей  раннего  возраста 200 -  300 мкг/сут; ** - у детей раннего возраста 100 - 200  мкг/сут.

Динамическое наблюдение должно включать: контроль за весом, ростом детей, уровнем сывороточного кортизола либо его метаболитов в моче, костная денситометрия каждые 6-12 месяцев.

Противопоказания и предостережения

Индивидуальная непереносимость препаратов.

Взаимодействия

Показано, что β2 - адреномиметики длительного действия и ИКС обладают комплементарным действием и синергизмом. Теофиллин усиливает противовоспалительную активность стероидов.

Назальные глюкокортикостероиды

Назальные глюкокортикостероиды оказывают десенсибилизирующее и противовоспалительное действие – уменьшают секрецию желез слизистой оболочки, экстравазацию плазмы и тканевой отек, снижают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, то есть воздействуют на неспецифическую назальную гиперреактивность. Регулярное использование топических стероидов оказывает выраженное  действие на все симптомы  аллергического ринита: заложенность носа, ринорею, чихание, зуд и щекотание в носу, в меньшей степени – на снижение обоняния. При аллергическом рините топические глюкокортикостероиды более эффективны, чем деконгестанты, системные и топические антигистаминные препараты, стабилизаторы мембран тучных клеток (кетотифен и кромогликат натрия).

Табл. 28

Биодоступность назальных глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды	Биодоступность при интраназальном введении (%)
Бекламетазон дипропионат (альдецин, беконазе)	44
Будесонид (тафен)	34
Флутиказон пропионат (фликсоназе)	0,5-2
Мометазон фуроат (назонекс)	0,1
Флутиказона фуроат (авамис)	<0,5

Топические стероиды характеризуются относительно медленным началом действия (на 3-5 день), а их максимальный эффект развивается в течение нескольких дней и недель. Наиболее быстро начинает действовать флутиказхона фуроат (авамис) – через 8 часов после первого введения, далее - мометазон (через 12 часов).

Местные побочные эффекты (зуд в носу и чихание, сухость и жжение слизистой носа и глотки, носовые кровотечения) наблюдаются у 2-10% пациентов. Для предупреждения сухости слизистой оболочки рекомендуется регулярное закапывание в каждую половину носа нейтрального масла или физиологического раствора после ингаляции глюкокортикоидов.

Риск развития системных побочных эффектов при использовании назальных спреев низкий. Самый низкий уровень глюкортикоида в разовой дозе – у флутиказона фуроата – 27,5 мкг, в остальных препаратах – 50 мкг.

Назальные стероиды используются в виде дозирующих аэрозолей,  спреев, турбухалеров.

Внеаудиторная самостоятельная работа.

Подготовить презентации на тему:

Значение и уровень доказательности применения стабилизаторов тучных клеток в лечении аллергических заболеваний на современном этапе: за и против? Антигистаминные средства. Классификация, преимущества и недостатки антигистаминов различного поколения (сравнительный анализ). Показания к клиническому применению. Ингаляционные кортикостероиды. Преимущества и недостатки различных препаратов в зависимости от уровня биодоступности, способа доставки в дыхательные пути: за и против? Алгоритм оказания медицинской помощи при анафилактическом шоке.

Задания по врачебной рецептуре: