Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 8 )

       Алгоритм выбора деконгестантов у детей для лечения ринита предложен в таблице.

Побочные эффекты

       В некторых случаях отмечается чувство жжения, покалывания и сухости в полости носа. При высокой гиперреактивнсоти слизистой оболочки носа интраназальное введение препаратов вызывает её раздражение, сопровождающееся чиханием и слизетечением.

       Длительное (свыше 10 дней) использование деконгестантов может вызвать выраженный отек с нарушением носового дыхания (вследствие тахифилаксии), назальную гиперреактивность, изменение гистологического строения (ремоделирование) слизистой оболочки, т. е. развитие медикаментозного гипертрофического или атрофического ринита.

        При неправильном применении (передозировка, проглатывание или попадание в глаза) возможны системные побочные эффекты – головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, бессонница или сонливость, тремор, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, нарушение зрения, тошнота, рвота, тахикардия, аритмия, повышение АД, одышка, бронхоспазм, гипергликемия и др.

Противопоказания и предостережения

Повышенная чувствительность к лекарственным средствам

Необходимо осторожно назначать при наличии атрофических и субатрофических изменений слизистой оболочки, при хроническом рините, глаукоме, сахарном диабете, артериальной гипертензии, аритмиях, тиреотоксикозе, беременности, а также у детей младше 2 лет, так как интервал между терапевтической и токсической дозой невелик.

Важную роль играет форма выпуска. Обычные носовые капли практически невозможно дозировать, так как большая часть раствора стекает по дну полости носа в глотку, что создает угрозу передозировки. Предпочтительнее назначение дозированных аэрозолей ксилометазолина.

Взаимодействия

       Топические глюкокортикостероиды повышают терапевтическую эффективность деконгестантов. Другие сосудосуживающие средства, ингибиторы МАО, антидепрессанты усиливают системные побочные эффекты адреномиметиков.

Бронхоспазмолитики

В настоящее время в педиатрической практике рекомендуется использовать с бронхолитической целью селективные β2-адреномиметики, которые мало подвергаются воздействию ферментов (тербуталин, сальбутамол, фенотерол) и обладают большей продолжительностью действия (формотерол, сальметерол).

Табл. 15

Фармакологические эффекты β-адреностимуляторов (β-АС)

Эффекторные органы и клетки, преобладающий тип β-адренорецепторов	Фармакологические эффекты
Тучные клетки (β2)	Уменьшение секреции медиаторов аллергии
Мышцы бронхов (β2)	Расслабление
Сердце (β1)	Увеличение частоты и силы сердечных сокращений
Миометрий (β2)	Расслабление
Сосуды (β2)	Вазодилатация
Скелетная мускулатура (β2)	Сокращение, тремор, гликогенолиз
Почки (β1)	Увеличение секреции ренина
Печень (β2)	Гликогенолиз
Желудочно-кишечный тракт (β2)	Уменьшение моторики
Жировая ткань (β1, β2)	Липолиз
Щитовидная железа (β2)	Повышение секреции йодсодержащих гормонов
Клетки Лейдига (β2)	Усиление стероидогенеза

Механизм действия и фармакологические эффекты

Эффекты селективных адреномиметиков опосредованы стимуляцией β2 – адренорецепторов в бронхах, на поверхности тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов и др. Механизм действия заключается в активизации фермента аденилатциклазы, что способствует синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, затем активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации Са2+, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры.

Эффекты β2 – АС:

Препятствуют поступлению ионов СА2+ в клетки; Ингибируют активированное аллергеном высвобождение биологически-активных веществ из тучных клеток; Обладают умеренным противовоспалительным эффектом, за счет уменьшения проницаемости сосудов; Оказывают профилактический эффект на гистамин-индуцированный бронхоспазм; Тормозят острую аллергическую реакцию, бронхоспазм, провоцируемый физической нагрузкой, холодным воздухом; Повышают секрецию воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт и улучшают работу дыхательной мускулатуры.

Селективностью β2 – АС определяется выраженность кардиальных эффектов (возбуждающий эффект за счет влияния на β1 – АР). Наибольшей селективностью обладают пролонгированные β2 – АС (салметерол, формотерол).

Фармакокинетика

Фармакокинетика зависит от пути введения. β2 – АС после приема внутрь подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму при прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм очень низкая. Наиболее рациональный путь введения у детей – ингаляционный, при этом определенная часть дозы по различным причинам не достигает бронхов (адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Период полувыведения составляет от 2-3 час до 5-7 час. β2 – АС подвергаются биотрансформации в печени, тканях и плазме под действием ферментов моноаминоксидазы  (МАО) и катехоламин – ортометилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. β2 – АС проникают через плаценту и секретируются с грудным молоком.

Продолжительность действия препаратов напрямую связана с размером молекул и её гидрофильными и липофильными свойствами.

Табл. 16

Начало и длительность бронхорасширяющего эффекта дозированных аэрозолей и сухой пудры β2 – АС

β2 – АС	Доза (мг) на 1 вдох	Начало действия (мин)	Максимум эффекта	Длительность действия (ч)
Сальбутамол	0,1	4	30 мин	4-6
Фенотерол	0,2 (0,1)	4	45 мин	5-6
Тербуталин	0,25	4	45 мин	5-6
Формотерол	0,012 (0,0045)	4	2 ч	12
Салметерол	0,05	> 30	2-4 ч	12

Применение в клинической практике

Показаниями к назначению β2 – АС является бронхообструктивный синдром (БОС) любой этиологии (бронхиальная астма, обструктивный бронхит, муковисцидоз и др.).

В педиатрии рекомендуется использовать только селективные агонисты Я2 – адренорецепторов, чтобы избежать побочного действия на сердечно-сосудистую систему в результате влияния на №- и Я1 – адренорецепторы.

Для купирования приступов удушья можно применять β2-агонисты короткого действия или формотерол. Выбор способа доставки (небулайзер или дозированный аэрозоль со спейсером) зависит от умения пациента правильно пользоваться ингалятором.  Селективными Я2 – адреномиметиками короткого действия являются:

сальбутамол  (вентолин, сальбен, небулы вентолина и 0,1% раствор сальгима для небулайзерной терапии) - 400 мкг/сутки, тербуталин  (бриканил) - 1000 мкг/сутки, фенотерол  (беротек) - 400 мкг/сутки.

Данные средства являются препаратами выбора дают быстрый эффект через 5-10 минут, необходимо назначать  2 - 4 раза в сутки  в течение 3 – 4 – 7 - 10 дней. При тяжелом течении торпидного к лечению БОС в качестве «терапии скорой помощи» допускается проведение трех ингаляций β2 – агониста короткого действия в течение 1 часа с интервалом 20 минут. Большей эффективностью при лечении БОС обладает комбинация β2 – адреномиметиков с ипратропиумом (беродуал).

Для профилактики приступов удушья используются β2  - адреномиметики длительного  действия, эффект которых длится в  течение  12 - 24  часов.

сальметерол  (серевент)  - 100 мкг форметерол  (форадил) -  24  мкг

Пероральные  β2 - агонисты  (вольмакс,  спиропент)  используются  при  нетяжелом  течении заболевания.

Побочные эффекты

При чрезмерной стимуляции чувствительность В2-адренорецепторов уменьшается из-за процессов «десенситизации» рецепторов, что приводит к снижению эффективности препаратов и заставляет больных увеличивать дозу и частоту применения β2 - АС. Развитие «десенситизации»  и рефрактерности β2 - адренорецепторов на фоне передозировки агонистов может привести к «синдрому рикошета», т. е. резкому ухудшению бронхиальной проходимости вследствие стимуляции α-адренорецепторов. С другой стороны, селективные β2 - АС способны вызывать «синдром запирания», т. е. ухудшение откашливания мокроты из-за расширения сосудов подслизистого слоя бронхов и нарушения их дренажной функции. «Синдром запирания» не представляет серьёзной проблемы и устраняется малыми дозами α- и β2 –АС, оказывающими сосудосуживающее действие.

Центральной проблемой безопасности β2 – АС является их нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему (тахикардия, аритмия и повышение артериального давления вследствие увеличения сердечного выброса). Среди β2 –АС наименьшей кардиотоксичностью обладает сальбутамол и тербуталин.

В редких случаях встречается тремор мышц, тошнота, рвота, запор, увеличение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в плазме крови.

Противопоказания и предостережения