Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 4 )

  Препараты можно вводить как парентерально, так и внутрь за 1-1,5 часа до еды. Биоусвояемость их колеблется от 30% до 50%. Способность связываться с белками плазмы крови составляет 90% и более. Плохо проникает через ГЭБ Экскрекция их осуществляется двумя путями – почками и биллиарной системой.

Стафилококки (+)

Стафилококки

Пневмококки

Нейссерии

Клостридии

Коринебактерии

Спирохеты

Эшерихии

Шигеллы

Сальмонеллы

Клебсиеллы

Протей

Псевдомонады

Бактероиды

Рис.1 Спектр действия пенициллинов.

3. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) – это широко спектральные антибиотики, их спектр действия перекрывает спектр всех групп пенициллинов. Они активны в отношении кишечной палочки, листерий, шигелл, сальмонелл, энтерококков, гемофильной палочки, геликобактер пилори. Ампициллин не действует на грам(-)возбудителей нозокомиальных инфекций (синегнойная палочка, клебсиеллы, серрации, энтеробактерии и др.) Также они не влияют на стафилококки, вырабатывающие бета-лактамазу. Амоксициллин самый активный в отношении S. pneumoniae.

Фармакокинетика – внутрь можно назначать все препараты данной группы за 1-1,5 часа до еды. Биоусвояемость ампициллина около 40%, амоксициллина -  70-80% независимо от приёма пищи. Лекарственная форма амоксициллина флемоксина салютаб имеет биоусвояемость 90%, что значительно уменьшает риск дисбиоза кишечника и пероральная доза равна дозе препарата вводимого парентерально. 80% аминопенициллинов в крови остаются в свободной форме и лучше проникают во многие ткани и жидкости. Амоксициллин более высокие концентрации в крови,  бронхолёгочном секрете и желудочном соке. Плохо проходят через ГЭБ, но при воспалении проницаемость увеличивается. При менингите концентрация их в ликворе может составлять 90-95% от концентрации в плазме крови.

4. Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) называют еще «антисинегнойные пенициллины» по чувствительности к ним микроба. В спектр действия не попадают стафилококки, поэтому в ряде случаев их комбинируют с другими пенициллинами или используют препарат тиментин – комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты.

Фармакокинетические особенности:

- из желудочно-кишечного тракта карбенициллин и тикарциллин практически не всасываются. Препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер, к ним быстро развивается вторичная резистентность микробов, кратность назначения – 4 раза в сутки.

5. Уреидопенициллины (азлоцилли, пиперациллин) – их спектр действия совпадает с карбоксипенициллинами. Фармакокинетические особенности – препараты только для парентерального введения; с белками плазмы пиперациллин (наиболее активный) связывается на 16%; в экскреции препарата принимают участие и почки, и печень; кратность назначения – 3 раза в сутки; быстро развивается вторичная резистентность.

Комбинированный высокоактивный препарат из этой группы антибиотиков – тазоцин (пиперациллин + тазабактам-ингибитор беталактамазы ).

7. Ингибиторозащищённые пенициллины

Для преодоления широко распространённой среди микроорганизмов приобретённой устоичивости, обусловленной продукцией особых ферментов - в-лактамаз, разрушающих в-лактамные антибиотики, были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы в-лактамаз - клавулоновая кислота, сульбактам, тазобактам. На их основе созданы комбинированные препараты, содержащие пенициллиновый антибиотик(ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарциллин).В результате восстанавливается активность против многих стафилококков(кроме MRSA), грамотрицательных бактерий, неспорообразующих анаэробов и др.

Взаимодействия:

Пенициллины фармакодинамически несовместимы с макролидами, тетрациклинами, полимиксином. Синергидной является комбинация пенициллинов с аминогликозидами, цефалоспоринами, монобактамами.

       Пенициллины фармакокинетически не совместимы с бутадионом, фуросемидом, глюкокортикоидами, последние ускоряют их элиминацию из организма.

Нежелательные эффекты:

аллергические реакции нейротоксический эффект при использовании больших доз пенициллинов тромбоцитопения и геморрагический синдром, обусловленный нарушением функции тромбоцитов (карбенициллин) дисбактериоз кишечника, неспецифическое раздражение слизистой желудка и кишечника с развитием диареи (особенно часто вызывает ампициллин) длительное назначение оксациллина (2-3 недели) может привести к развитию лейкопении и нейтропении, т. к. нарушается созревание гранулоцитов на стадии миелоцитов. клоксациллин и диклоксациллин, а также комбинированные препараты с клавулановой кислотой, могут нарушать функцию печени с развитием холестаза, повышением активности АСТ и АЛТ. 

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Цефалоспорины – один из наиболее обширных классов антибиотиков. Оказывают бактерицидное действие.

Табл. 3

Цефалоспорины 1 поколения

Для парентерального введения	Для приема внутрь
цефалотин (кефлин) цефазолин ( кефзол)	цефалексин (кефлекс) цефадроксил (ультрацеф)

       Наибольшая чувствительность у грам (+) бактерий и кокков (кроме энтерококков и метициллинрезистентных стафилококков). Для расширения спектра и повышения эффективности возможны комбинации с аминопенициллинами, монобактамами, аминогликозидами.

       Время сохранения терапевтической концентрации в крови – 3-4 часа. Кратность назначения 4 раза в сутки. Выводятся из организма путем канальцевой секреции, поэтому велика опасность возникновения нефротоксичности.

       Среди цефалоспоринов I кефзол отличается высокой активностью по отношению к клебсиеллам и эшерихиям.

Табл. 4

Цефалоспорины 2 поколения

Для парентерального введения	Для приема внутрь
цефуроксим (кетоцеф) цефамандол (мандол)	цефуроксим аксетил(зиннат) цефаклор (цеклор)

       Спектр действия совпадает с цефалоспоринами 1 , но наиболее выражена противомикробная активность к грамотрицательной флоре, устойчивы к плазмидным лактамазам грам (-) бактерий. Время сохранения терапевтической концентрации в плазме крови 6-8 часов, их вводят 3 раза в сутки. Выведение из организма за счет клубочковой фильтрации.

Табл. 5

Цефалоспорины 3 поколения

Для парентерального введения	Для приема внутрь
цефтазидим (фортум) цефтриаксон (роцефин) цефоперазон (цефобид) цефотаксим (клафоран) цефоперазон/сулббактам(сульперазон)	цефиксим (супракс) цефтибутен (цедекс) .

       Спектр действия широк, смещен в сторону грамотрицательной флоры. Цефалоспорины III мало влияют на стафилококки и стрептококки. Для расширения спектра действия и повышения эффективности возможны комбинации с пенициллинами, метранидазолом, гликопептидами.

       Время сохранения терапевтической концентрации в плазме крови 12-24 часа, кратность введения 1-2 раза в сутки.        В ликвор хорошо проникают клафоран, фортум, роцефин.        Выведение из организма цефалоспоринов III поколения происходит как почками, так и печенью, поэтому коррекцию режима дозирования проводят только при тяжелой почечной недостаточности

Табл. 6

Цефалоспорины 4 поколения

Только для парентерального введения

цефпиром, цефепим, цефклидин цефквином, цефазопран

       Спектр действия очень широкий, перекрывает все 3 поколения цефалоспринов. Они одинаково высокоактивны относительно  грамположительной и грамотрицательной флоры, в том числе и мультирезистентной

       Время сохранения терапевтической концентрации 8-12 часов, кратность введения 2-3 раза в сутки.        Выводятся с помощью клубочковой  фильтрации, частично и печенью.

Применение цефалоспоринов в клинической практике.

Лечение заболеваний дыхательных путей (пневмонии, плевриты, абсцессы легких), в том числе вызванных устойчивыми к пенициллинам  стафилококками. Бактериальный менингит, вызванный менингококками, гемофильной палочкой, пневмококками, стрептококками группы В. Препараты выбора – цефалоспорины III. Интенсивная терапия новорожденных. Инфекции костей, суставов, кожи и мягких тканей. Препараты выбора – цефалоспорины III, IV поколения. Инфекции почек и мочевыделительных путей,  вызываемыми кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой и др. Препараты выбора – цефалоспорины II и III, выделяемые  с мочой  в неизмененном виде. Лечение тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, сепсиса, лихорадки неясного генеза у больных с гранулоцитопенией. Препараты выбора – цефалоспорины IV.

Нежелательные эффекты:

аллергические реакции; при внутривенном введении возможны флебиты, лучше вводить капельно в мало концентрированных растворах; при пероральном применении возможны диспепсические расстройства и дисбактериоз; нефротоксичность возникает в основном при использовании цефалоспоринов I поколения; нейротоксичность – результат антагонизма с гаммааминомасляной кислотой – при использовании больших доз препарата; гематотоксичность (тромбоцитопения, нейтропения), геморрагические расстройства как следствие угнетение активации витамин к зависимых прокоагулянтов цефалоспоринами II III ; гепатотоксичность.

КАРБАПЕНЕМЫ (имипенем, меропенем, эртапенем).

Фармакодинамика.

       Карбапенемы – бета лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. Они значительно лучше и быстрее, чем другие антибиотики проникают в микробную клетку. Фармакологический эффект – бактерицидный. У карбапенемов есть постантибиотический эффект, длящийся 10-12 часов, когда оставшиеся в живых микроорганизмы не способны к делению. Карбапенемы также способны подавлять выработку и освобождение эндотоксинов грамотрицательных бактерий.