Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 9 )

Противопоказаниями являются:

Гиперчувствительность к β2 –АС Ишемическая болезнь сердца Тахиаритмии Артериальная гипертензия Гипертиреоз

Контроль за безопасностью лечения должен включать ЭКГ (продолжительность интервала QT не должна увеличиваться более чем на 15%) и определение калия сыворотки крови.

Взаимодействия

Табл.17

Лекарственные взаимодействия β2 –АС

Лекарственные средства	Эффекты взаимодействия
β2 –АС + β - адреноблокаторы	Антагонизм
β2 –АС + М-холинолитики	Потенциирование
β2 –АС + теофиллины	Потенциирование
β2 –АС + глюкокортикостероиды	Синергизм: повышение чувствительности β2 - адренорецепторов

М-холинолитики

К этой группе относятся следующие лекарственные средства:

Ипратропия бромид (атровент) Окситропия бромид Тиотропия бромид Тровентол

В настоящее время известно 5 подтипов М-холинорецептров. Из них в регуляции тонуса бронхов имеют значение следующие:

М1 – холинорецептры, локализованные в парасимпатических ганглиях, их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса М2 – холинорецептры, расположенные в парасимпатических постганглионарных волокнах, их активация сопровождается иингибированием высвобождения ацетилхолина М3 – холинорецептры, локализованные на поверхности мышечных волокон клеток бронхов, их активация приводит к сокращению мышц бронхов

Механизм действия и фармакологические эффекты

Антихолинергические препараты ослабляют, предотвращают или прекращают взаимодействие ацетилхолина с М1,3 - холинорецепторами на уровне постсинаптической мембраны. Лекарственные средства (тровентол, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум бромид) являются четвертичными производными атропина и скопаламина.

Фармакологические свойства:

Активны при ингаляционном применении в микродозах Не проникают через гематоэнцефалический барьер Не имеют системных нежелательных эффектов Обладают бронхолитическим действием Угнетают секрецию бронхиальной слизи Уменьшают ринорею при ринитах, в патогенезе которых значительную роль играет повышение парасимпатического тонуса

Фармакокинетика

       М-холинолитики имеют низкую растворимость в жирах и крайне низкое проникновение через биологические оболочки  (слизистая оболочка трахеобронхиального дерева, желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалический барьер), поэтому практически не всасываются и при попадании в ЖКТ основная часть выводится в неизмененном виде через кишечник. Небольшое количество всосавшихся средств метаболизируется в печени и экскретируется почками.

       В педиатрии чаще применяется ипратропия бромид (атровент), действие которого наступает через 20-40 минут и продолжается 5-6 часов.

Применение в клинической практике

Ингаляционные М-холинолитики оказывают лечебный и профилактический эффект при обструктивных заболеваниях легких у детей (бронхиальная астма, обструктивный бронхит, бронхиолит), ринитах аллергического, вазомоторного генеза и на ранней стадии острого инфекционного ринита.

У детей применяется ипратропиума  бромид (атровент). Эффект этих средств наступает позднее, чем у агонистов  адренорецепторов. М-холинолитики имеют меньше побочных эффектов и показаны детям раннего возраста, в связи с физиологическими особенностями функционирования органов и систем. Атровент применяется в случае неэффективности бета-2-агонистов, как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического действия, при индивидуальной непереносимости бета-2-агонистов, у больных с хроническим и рецидивирующим бронхитом. 

Доза ипратропиума бромида при использовании через небулайзер  составляет 250 мкг (детям до 1 года – половинная доза), через спейсер 40 мкг 3-4 раза в сутки.

У детей эффективно использование комбинированного препарата беродуала, в состав которого входит фенотерол (500 мкг) и ипратропиума бромид (250 мкг).  Способ доставки через небулайзер в дозе 1 капля /кг массы 3 - 4 раза в день, препарат смешивают с физиологическим раствором для получения объёма 2 – 4 мл,  продолжительность ингаляции 5-10 минут.

Побочные эффекты

       Нежелательные эффекты встречаются у 3% пациентов, включают сухость и горечь во рту, боль в горле, кашель, очень редко бронхоспазм, аллергические реакции, тахикардия при введении больших доз.

Противопоказания и предостережения

       Противопоказания, кроме гиперчувствительности нет.

Взаимодействия

       При одновременном применении М-холинолитики потенциируют бронхолитический эффект β2 –адреномиметиков и ксантинов.

Диметилксантины

В настоящее время из этой группы лекарственных средств используется только теофиллин, который относится к блокаторам аденозиновых рецепторов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, изолированно бронхиолы. Механизм бронходилатирующего действия обусловлен:

ингибированием фоосфодиэстеразы, что приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция; блокадой аденозиновых рецепторов (теофиллин антагонист аденозина).

Кроме бронхолитического, теофиллин обладает следующими фармакологическими эффектами:

подавляет бронхиальную гиперреактивность; обладает противовоспалительным  действием, за счет уменьшения выброса медиаторов из тучных клеток, образования свободных радикалов, подавления синтеза и высвобождения цитокинов, препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов; оказывает иммуномодулирующее действия (угнетает пролиферацию и транспорт Т-лимфоцитов в дыхательные пути); усиливает мукоциллиарный клиренс; снижает давление в системе легочной артерии, вызывая расширение легочных сосудов; оказывает диуритический эффект, за счет повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации; повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов; увеличивает количество глюкокортикоидных рецепторов.

Фармакокинетика

В качестве лекарственного средства короткого действия используется эуфиллин, содержащий 80% теофиллина и 20% этилендиамина.  Препараты теофиллина пролонгированного высвобождения  позволяют достичь терапевтических концентраций в течение всего интервала дозирования (теопек, теотард, дурофилин, ретаафил, вентакс). Теофиллин обладает следующими фармакокинетическими свойствами:

Обратимо связывается с белками плазмы крови, зависит от возраста, при гипоальбуминемии связывание уменьшается. Хорошо проникает в материнское молоко, ликвор, слюну, мокроту и др. секреты организма, хорошо проникает через плаценту. Имеет узкий терапевтический интервал, поэтому могут быстро развиваться побочные эффекты. Оптимальный эффект достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 10-20 мкг/мл (зависит от возраста – у детей раннего возраста терапевтический эффект достигается при концентрации 5 мкг/мл, у детей старшего возраста – 5-15 мкг/мл)   Биотрансформация на 90% происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, около 10% выводится с мочой в неизменном виде. Скорость биотрансформации зависит от возраста, у новорожденных из-за незрелости печеночных ферментов интенсивность метаболизма значительно снижена. Период полураспада у детей 1-6 лет составляет 3-3,5 часа, 6-12 лет – 6 часов, не зависит от пути введения теофиллина (пероральный или внутривенный).

Применение в клинической практике

Применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний, однако постепенно вытесняется ингаляционными селективными симпатомиметиками и холинолитиками. Показаниями к применению метилксантинов  короткого  действия (эуфиллин 2,4% раствор, таблетки по 0,15) являются купирование бронхиальной обструкции в случае отсутствия ингаляционных средств или дополнительная терапия при тяжелом или жизнеугрожаемом обострении бронхиальной астмы.

Средняя доза эуфиллина 5 - 10 мг/кг массы тела. При тяжелой бронхообструкции эуфиллин назначают в/в капельно в физиологическом растворе или глюкозе в суточной дозе до 16-18 мг/кг (нагрузочная  доза 4,5 - 5  мг/кг  в  течение  20 - 30  мин,  затем  0,6 - 1 мг/кг/час).

Теофиллины пролонгированного действия  используются для длительной базисной терапии бронхиальной астмы (бронхорасширяющая  терапия  для  длительного  применения с  целью  предупреждения  возникновения  приступа): теопек, ретафил, дурофиллин в дозе  12 - 15 мг/кг,  при  тяжелом  течении  11 - 12  мг/кг в сутки.

Показаниями к назначению теофиллина также являются:

Легочная гипертензия Расстройства дыхания Ночное апноэ Хроническая церебро-васкулярная недостаточность Гломерулонефрит (для повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации)

Побочные эффекты

Ограничение использования метилксантинов связано с большим количеством побочных явлений:

Раздражающее действие на ткани (раздражение слизистой при пероральном и ректальном применении, некроз при подкожном и резкая болезненность при внутримышечном введении) со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, диарея, изжога, боли в животе, повышение кислотности желудочного сока, релаксация нижнего сфинктера пищевода со стороны центральной нервной системы – головная боль, головокружение, тремор, судороги, беспокойство, галлюцинации со стороны сердечно-сосудистой системы - снижение артериального давления, сердцебиение, нарушение ритма сердца, кардиалгии, гиперемия кожи, субфебрильная температура аллергические реакции

Риск развития побочных эффектов превышает пользу от введения эуфиллина.  Побочные явления значительно реже встречаются при назначении пролонгированных препаратов. Определение концентрации эуфиллина в плазме позволяет снизить риск интоксикации.