Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 37 )

Взаимодействие: хорошо сочетается с тромбином и адроксоном при приёме внутрь. При в/в вливании возможно одновременное назначение фибриногена, растворов глюкозы, противошоковых препаратов.

Форма выпуска: в виде порошка и во флаконах, содержащих 100 мл 5% раствора на изотоническом растворе натрия хлорида. Однократная доза для новорожденных и грудных детей 0,05 г на 1 кг массы тела, более старшим детям 0,1 г/кг. Суточная доза подросткам не более 10-15 г.

Амбен выпускают в таблетках по 0,25 г и в ампулах по 5 мл 1% раствора. Для приёма внутрь доза 1-4 мг/кг, в/в 7 мг/кг (до 3х лет).

Трасилол, контрикал, пантрипин получают из тканей крупного рогатого скота. Они образуют неактивный комплекс с фибринолизином крови, предотвращая тем самым его влияние на фибрин. Наибольшее применение нашли как антиферментные препараты.

Кровоостанавливающие препараты растительного происхождения:  большинство из них, содержит дубильные вещества.

Фармакодинамика: оказывают стабилизирующее действие на сосудистую стенку и повышают прочность капилляров. Настои и экстракты крапивы, тысячелистника, водяного перца, арники и др. Применяют при хронических кровотечениях (кишечных, маточных и др.).

В качестве кровоостанавливающих средств используют так же синтетические вещества, которые уменьшают проницаемость капиллярной стенки, в частности адроксон (продукт окисления адреналина). Назначают с целью остановки и профилактики паренхиматозных и капиллярных кровотечений при травмах и оперативных вмешательствах.

Желатин медицинский – продукт частичного гидролиза коллагена, содержащегося в хрящах животных.

Механизм действия: повышает вязкость крови, замедляет кровоток в мелких сосудах, т. с. облегчается образование тромбов.

Показания: геморрагические диатезы, кровотечения из желудка, кишечника и других органов.

Антикоагулянты

Антикоагулянты – вещества, замедляющие свёртывание крови. Используют для профилактики тромбообразования, тромбоэмболических осложнений, а так же для ограничения размеров уже образовавшегося тромба и с целью ускорения его рассасывания.

По механизму действия выделяют три группы антикоагулянтов:

Антикоагулянты прямого типа действия (гепарин, гирудин). Антикоагулянты непрямого типа действия (дикумарин, неодикумарин, фепромарон, нитрофарин, фенилин, омефин). Вещества, переводящие кальций в неионизированное состояние.

Антикоагулянты прямого типа действия влияют непосредственно на факторы свёртывания находящиеся в крови, оказывают быстрый антикоагулянтный эффект, применяют парентерально.

Гепарин – физиологический антикоагулянт, вырабатываемый в организме тучными клетками (наибольшее их количество в печени и лёгких, несколько меньше в скелетной мускулатуре, селезёнке и миокарде). Это полисахарид, содержащий сложные эфиры серной кислоты и мукоитина, с относительной молекулярной массой ~ 16000. Препарат получают из печени и лёгких крупного рогатого скота, активность определяют биологическим методом по способности задерживать образование кровяного сгустка и выражают в единицах действия (ЕД) – 1 мг = 130 ЕД.

Механизм действия: противосвёртывающее действие гепарина связано с наличием в его молекуле эфирно – сульфатных групп, которые придают ему сильный отрицательный заряд. Благодаря этому препарат взаимодействует с некоторыми факторами свёртывания крови и образует с ними необратимые комплексы.

Гепарин оказывает влияние практически на все этапы процесса коагуляции крови:

препятствует синтезу тромбопластина, нарушает переход протромбина в тромбин, переводит часть тромбина в неактивную форму – метатромбин (после отмены может вновь превращаться в тромбин), блокирует реакцию взаимодействия тромбина с фибриногеном, усиливает процесс фибринолиза, в больших концентрациях нарушает агрегацию тромбоцитов, препятствует образованию фибриновых сгустков, главным образом в венах, и значительно меньше влияет на их формирование в артериях, снижает содержание липидов в крови и сосудистой стенке, т. к. активирует липопротеиновую липазу, уплотняет стенку сосудов в результате угнетения гиалуронидазы, обладает некоторой противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика: при в/в введении наблюдается некоторое снижение артериального давления и расширение коронарных сосудов. Не проникает через плацентарный барьер, у больных с отёками повышает экскрецию с мочой Na, Cl и H2O, задерживает К. Внутривенное введение сопровождается антикоагулянтным эффектом, который в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 часов. Быстро инактивируется в организме, преимущественно в печени, под влиянием фермента гепариназы и выводится почками. Можно вводить в/в, в/м и подкожно (хотя это менее эффективно) антикоагулянтное действие в таком случае развивается через 45 – 60 минут и продолжается ~ 12 часов. При в/м и п/к введении оказывает раздражающее действие на ткани и может вызвать образование гематомы на месте инъекций. Местно в виде мази применяют для лечения ожогов, тромбофлебитов. Доза гепарина строго индивидуальна. Больным с поражением печени и почек назначают меньшие дозы, т. к. у них снижена активность гепариназы. 

Показания:

профилактика и лечение тромбоэмболий и тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах,  при тромбофлебитах конечностей, тромбоэмболиях лёгочных и мозговых сосудов, центральной артерии сетчатки; геморрагический васкулит, лечение ожогов и отморожений для уменьшения образования тромбов в повреждённом участке ткани и улучшения кровообращения в нём; острый гломерулонефрит (предупреждает и ликвидирует фибриновые сгустки, способствуя увеличению диуреза).

Противопоказания:

острые и хронические лейкозы, апластическая и гипопластическая анемии, повышенная проницаемость сосудов, язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, злокачественные новообразования желудочно – кишечного тракта.

При отмене гепарина рекомендуется постепенное снижение дозы или назначение на некоторый срок антикоагулянтов непрямого действия. В противном случае метатромбин, накопившийся в организме при введении гепарина, превратившись в тромбин, может резко повысить свёртывание крови.

Побочные реакции:

Аллергические и анафилактические, проявляющиеся бронхиальной астмой, крапивницей, ринитом, лихорадочным состоянием и тромбоцитопенической пурпурой.

При передозировке могут возникать геморрагические проявления (пептическая язва, почки, геморроидальные вены, гемартрозы или раневые гематомы), которые устраняются введением антагониста гепарина – протамин сульфата, последний образует с гепарином неактивный комплекс и тем самым нейтрализует его. Протамин сульфат вводят в/в в виде 1% раствора. Для нейтрализации 100 ЕД гепарина требуется 1 мг протамин сульфата.

При лечении гепарином следует избегать применения ацетилсалициловой кислоты и содержащих ее препаратов. При длительном лечении у некоторых больных развивается обратимая алопеция.  Иногда отмечают развитие диареи. При использовании гепарина ежедневно в суточной дозе 15000 ЕД в течение 6 месяцев или более возникает остеопороз и спонтанные переломы рёбер и позвоночника. Лечение проводят с применением кальция дифосфата и анаболических средств. Ещё одной резкой опасной реакцией является кровоизлияние в надпочечник и его некроз, обычно заканчивается летально.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д. Получают их путём фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного гепарина. Эти препараты, также  как и гепарин, действуют на факторы свёртывания в комплексе с антитромбином  III, но отличаются от него следующими свойствами:

В большей степени угнетают активность фактора Xа, чем фактора II а; Обладают большей биодоступностью при подкожном введении (около 90%, а стандартный гепарин 20%); Действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1-2 раза в сутки; Имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают тромбоцитопению; Меньше опасность развития остеопороза.

В отечественной практике используются следующие препараты: Клексан, Фраксипарин, Фрагмин, Кливарин. Побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью устраняются протамина сульфатом. 

Гирудин – полипептид, вырабатываемый шейными железами пиявок. В основе его действия лежит способность образовывать недеятельный комплекс с тромбином и препятствовать тем самым превращению фибриногена в фибрин. Практического применения не получил в связи с трудностями получения.

Антикоагулянты непрямого типа действия.

Механизм действия:

обладают антикоагулянтным действием только при введении в организм и не влияют на свёртывание крови, являются конкурентными антагонистами витамина К благодаря своему структурному сходству с ним, в печени вступают в реакцию с белковым носителем этого витамина, образуя с ним неактивный комплекс. В результате нарушается биосинтез протромбина, проконвертина и ряда других факторов свёртывания крови, образование которых идёт при участии витамина К.

Фармакокинетика: Снижение свёртывания крови наступает после латентного периода, длящегося от 24 до 72 часов, эффект продолжается несколько суток. Поэтому их не назначают для экстренной терапии нарушений свёртывания крови, а используют для длительного лечения, и назначают их внутрь.

Варфарин – препарат выбора, так как обеспечивает наиболее стабильное антикоагуляционное действие, имеет лучшую доказательную базу в отношение эффективности и безопасности. Ингибирует синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови(II, VII, IX, X) в печени, снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свёртывания крови. Метаболизируется в печени, выводится почками. Действие проявляется на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после отмены.

Назначается внутрь в одно и то же время суток. Начальная доза 2,5-5 мг. В дальнейшем дозу подбирают в соответствие с МНО, которое должно достигать 2,2-4,4 в зависимости от заболеваний.

Вещества, переводящие кальций в неионизированное состояние – перевод кальция – (IV фактор) в неионизированное состояние сопровождается нарушением коагуляционной способности крови.