Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 5 )

       Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекционных препаратов, он включает грамположительные и грамотрицательные, аэробы и анаэробы. Меропенем в 5-8 раз активнее чем тиенам в отношении грамотрицательных энтеробактерий. Тиенам в 3-4 раза активнее в отношении стафилококков. Первичная резистентность к карбапенемам отмечается у хламидий, микоплазмы, микобактерий туберкулеза.

       Вторичная резистентность развивается медленно. Необходимо знать, что карбапенемы индуцируют выработку бета – лактамаз ко всем другим бета лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами, по этой же причине не имеет смысла назначить перечисленные антибиотики после применения карбапенемов.

Фармакокинетика.

       Препараты вводят только парентерально. При в/в введении препарат разводят либо буферным раствором гидрокарбоната натрия  и вводят болюсно медленно в течение 5-7 минут, либо изотоническим раствором натрия хлорида или глюкозы и вводят капельно в течении 40-60 минут.

       Препараты, предназначенные для в/м введения, разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. С белками плазмы связывается 15-20% тиенама и 2% меропенема.

       В ЦНС лучше проникает меропнем. Кратность назначения 3-4 раза в сутки при в/в введении, 2 раза – при в/м. Экскреция препаратов осуществляется в неизменном виде почками.

Нежелательные эффекты

аллергические реакции; кандидоз; нефротоксичность. Другие осложнения описаны как единичные случаи (псевдомембранный колит, агранулоцитоз, повышение активности печеночных энзимов и билирубина).

Показания к применению.

       Карбапенемы – резервные антибиотики, назначаемые при тяжелых инфекциях, менингитах, сепсисе, особенно у больных с нейтропениями, при использовании инвазивных методов ( ИВЛ, сосудистые катетеры и т. д ). Имипенем, меропенем применяют при нозокомиальных инфекциях нижних дыхателбных путей. Дополнительными показаниями для имипенема служат костно-суставные инфекции и ИЭ, для меропенема – менингит, для эртапенема – внебольничная пневмония у госпитализированных больных.

МОНОБАКТАМЫ

       Вся группа представлена одним синтетическим бета-лактамным антибиотиком – азтреонамом.

Фармакодинамика:

Нарушает синтез микробной стенки в момент митоза. Спектр действия  узкий, влияет на аэробные грамотрицательные бактерии. Активен в отношении многих представителей семейства Enterbacteriaceae и P. aeruginosa, в том числе нозокомиальных штаммов. Вторичная резистентность развивается редко и медленно.

Фармакокинетика

       Азтреонам вводят внутримышечно и внутривенно.        Связывание с белками плазмы крови – 60%, хорошо проникает в ткани и органы, кроме мозга (концентрация в ликворе составляет 17% от концентрации в плазме крови). Кратность назначения препарата 3-4 раза в сутки (1 месяц жизни – 2 раза в сутки). Элиминация осуществляется  в основном почками в неизменном виде.

Показания к применению

       Азтреонам может быть альтернативой аминогликозидным антибиотикам, так как его токсичность значительно меньше.

МАКРОЛИДЫ

Макролиды представляют собой обширный класс антибиотиков, включающий как природные, так и полусинтетические препараты, структурной основой которых  является макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце они разделяются на 14-членные, 15-членные и 16-членные.

Табл. 7

Макролиды

14-членные	15-членные	16-членные
Природные
эритромицин	спирамицин джозамицин мидекамицин
Полусинтетические
рокситромицин кларитромицин	азитромицин	мидекамицина ацетат

Фармадинамика:

Ингибируют синтез РНК, фармакологический эффект – бактериостатический.

       Спектр действия  широкий. На некоторые микроорганизмы, высокочувствительные к макролидам,  антибиотики действуют бактерицидно (хламидии, микоплазмы, стрептококки, пневмококки, возбудители дифтерии, коклюша).

       Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах, особенно при воспалении. Ряд препаратов способен накапливаться в полиморфноядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах. Они способны регулировать такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. Многие макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Плохо проникают через ГЭБ и гематоофтальмический барьер.

       Важно использовать эритромицин в достаточно высоких концентрациях, субингибиторные концентрации эритромицина вызывают развитие резистентности ко всем макролидам, и он становится антагонистом пенициллинов и цефалоспоринов.

       Метаболизируются макролиды в печени, выводятся преимущественно с жёлчью.

       Макролиды рассматривают как препараты выбора при амбулаторных формах внебольничной пневмонии, стрептококковом тонзиллофарингите, остром синусите, остром среднем отите. Показаниями к назначению служат также коклюш, дифтерия, инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции, хламидиоз, микоплазмоз, сифилис и др.

Макролиды – один из самых безопасных классов антимикробных лекарственных средств. Аллергические реакции возникают крайне редко.

Нежелательные эффекты

Со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, диарея; Печени – транзиторное повышение трнсаминаз, холестатический гепатит; Сердца – удлинение интервала Q-T.

       

Табл. 8

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

I поколение	II поколение	III поколение
стрептомицин неомицин канамицин	Гентамицин нетилмицин тобромицин	амикацин

Наибольшее клиническое значение имеют аминогликозиды II и III поколения, применяемые при лечении нозокомиальных инфекции, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями.

       Использование аминогликозидов I поколения огранично в силу их высокой токсичности. Наименее токсичным антибиотиком является амикацин.

       В основу разделения аминогликозидов на группы положен спектр их действия. Он достаточно широкий и включает грамотрицательные палочки, грамположительные кокки и мелкие грамотрицательные коккобактерии.

Фармакодинамика

       Аминогликозидные антибиотики нарушают структуру цитоплазматической мембраны и синтез РНК, фармакологический эффект расценивается как бакерицидный.

       Вторичная резистентность у микробов развивается быстро, курс лечения должен быть коротким (5-7 дней). Препараты I генерации подвергаются воздействию более 15 энзимов, II – 10, а III и IV – лишь 3, поэтому при неэффективности аминогликозидов III поколения нет смысла назначать II, тем более I.

Фармакокинетика:

       Основные пути введения – внутримышечно, если нет серьезных нарушений гемодинамики, внутривенно медленно болюсно или капельно, местно и внутрь. Биоусваяемость из желудочно-кишечного тракта составляет 1-5%, но при инфекционных заболеваниях ЖКТ возрастает до 10-20%. Связывание с белками плазмы крови колеблется от 10% до 30%. Находятся в основном в плазме крови и внеклеточной жидкости, внутрь клеток не проникают, что ограничивает их возможность влиять на внутриклеточные микроорганизмы.

       Аминогликозиды легко проникают в ткани внутреннего уха и корковый слой почек, где концентрация их в 10 и более раз может превышать уровень в плазме крови. Максимальная концентрация в крови при внутримышечном введении возникает через 30-60 минут, сохраняется 8 часов, у детей новорожденных – 12-18 часов, кратность введения – 3 раза в сутки ( 1 месяц жизни 1-2 раза в сутки).

       Выводятся почками в неизменном виде, период полу элиминации увеличивается в 7 и более раз при почечной недостаточности. Следовые концентрации антибиотика в крови больных после их отмены обнаруживаются в течении 2 недель, поэтому повторные курсы нельзя проводить в течении 2-4 недель после последнего приема препарата. Период полуэлиминации  из тканей внутреннего уха и почек может доходить до 350 часов и более.

       Во время приема аминогликозидов нельзя назначать ототоксичные и нефротоксичные препараты (цефалоспорины I, урендо карбокси пенициллины, ванкомицин, ацикловир, фурасемид, индометацин и др.).

       Показания к применению – тяжелые инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями и стафилококками. При этом следует учитывать, что аминогликозиды практически не проникают в бронхиальный секрет и через гематоэнцефалический барьер.

Обязательным условием назначения являются:

строгий расчет дозы проведение терапевтического мониторинга определение уровня креатинина крови.

Нежелательные эффекты

Ототоксичность Нефротоксичность Нервно - мышечный блок со слабостью дыхательной мускулатуры. Может возникать при токсической концентрации в крови, у больных с предрасположенностью к нарушению нервно-мышечной передачи, у недоношенных, с одновременным назначением миорелаксантов, линкомицина и клиндамицина. Полиневриты Аллергические реакции.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ (ЛЕВОМИЦЕТИН)

       Наиболее часто используемые препараты левомицетина – левомицитин – основание, левомицитин – стеарат, - пальминат, - сукцинат.

       Фармакологический эффект – бактериостатический.