Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 20 )

Факторы риска по непереносимости СГ

глубокое диффузное поражение миокарда резкая гипертрофия миокарда брадикардия снижение диуреза (особенно анурия) гипокалиемия (недостаток калия облегчает взаимодействие СГ с Nа+,К+-АТФазой и способствует интоксикации гликозидами) гиперкальцемия (избыток Са++ способствует повышенному освобождению ацетилхолина-одна из причин брадикардии и блоков) желудочковая экстрасистолия

У новорожденных детей кроме перечисленных факторов опасность интоксикации сердечными гликозидами возрастает при гипоксии, ацидозе, нарушении минерального обмена, в частности гипомагниемии (недостаток магния нарушает трансмембранные отношения, снижая поступление К+ внутрь клетки, и облегчая ток Са++), гипогликемии, гипотириоидизме.

Симптомы интоксикации:

Кардиальные (брадикардия, экстрасистолия, удлинение AВ-проводимости, AВ-блокады, смещение сегмента ST). Экстракардиальные

- со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, срыгивание, рвота, боли в животе, жидкий стул без патологических примесей.

- со стороны нервной системы: повышенная возбудимость, бессонница, головокружение, адинамия, слабость, нарушение цветоощущения, падение остроты зрения, диплопия, у новорожденных детей  могут быть судороги, апноэ.

Тактика при интоксикации:

гликозиды отменить перорально холестирамин для сорбции гликозидов из ЖКТ унитиол (2,5 мг/кг, т. е. 0,05 мл/кг 5% р-ра) внутримышечно для восстановления функции мембранной АТФ-азы и работы натрий-калиевого насоса. натриевую соль дифенина (5 мг/кг перорально, или 1 мг/кг внутривенно), повторить через 60-90 минут, до 5 раз. Устраняет аритмии, облегчая проникновение калия в клетку. атропин (10-40 мкг/кг, т. е. 0,01-0,04 мл/кг 0,1% р-ра внутримышечно) при брадикардии, восстанавливает работу синусового узла. верапамил (0,1-0,2 мг/кг внутривенно в течение 2 мин) ограничивает поступление Са++ в миокардиоциты. лидокаин 1 мг/кг/ч внутривенно.  При желудочковой экстрасистолии.

раствор глюкозы с инсулином для облегчения проникновения калия в клетку в случае гипокалиемии препараты калия – панангин (0,1-0,3 мл/кг в изотоническом растворе натрия хлорида, внутривенно медленно) при гипокалиемии.

Для лечения тяжелой интоксикации дигоксином используются антидоты. В качестве антидота для дигоксина используется FАВ-фрагмент IgG, который имеет лекарственное название дигибинд. Снижение токсического эффекта наблюдается уже через 30 мин. после начало инфузии препарата, а полный эффект достигается обычно за 4 часа. Дигибинд выпускается в ампулах, содержащих 40 мг чистого вещества, что может связать 0,6 мг дигоксина.

Профилактика интоксикации сердечными гликозидами

Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения больного. Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами. Постоянный контроль ЭКГ. Контроль электролитов крови.

Показания к применению сердечных гликозидов:Острая и хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция и трепетание предсердий.        

Противопоказания к применению сердечных гликозидов

Острые воспалительные  и дистрофические изменения миокарда Гипертрофическая обструктивнаякардиомиопатия Субаортальный и изолированный митральный стеноз Синдром слабости синусового узла Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта Атриовентрикулярные блокады Экстрасистолия Желудочковая пароксизмальная тахикардия Брадикардия Нарушения минерального обмена (гипокалиемия, гиперкальциемия)

Взаимодействие гликозидов с другими лекарственными средствами

При назначении сердечных гликозидов надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие гликозидов. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол. Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).

Амиодарон, верапамил  нарушают канальцевую секрецию дигоксина  у детей, что увеличивает уровень гликозида в крови и его токсичность. У недоношенных новорожденных детей индометацин, применяемый для закрытия открытого артериального протока, снижает скорость клубочковой фильтрации и выведение с мочой гликозида, что может привести к гликозидной интоксикации.

5.2. Стимуляторы адренорецепторов (адреномиметики)

К кардиотоническим препаратам относят адреномиметики. В свою очередь по воздействию на адренорецепторы различают альфа-адреномиметики, бета-адреномиметики, дофаминомиметики.

Адреномиметики активируют адренорецепторы и этим воздействуют как на сердечно-сосудистую, так и на другие и системы и органы. В педиатрической практике при острых нарушениях деятельности сердца преимущественно используют дофамин, добутамин. Увеличение силы сокращений сердца зависит от стимуляции в1 и б1-адренорецепторов. Активация б1-адренорецепторов вызывает меньший кардиотонический эффект, но зато он не сопровождается возникновением аритмий. Так как в механизме действия адреномиметиков имеются существенные различия, то в2- адреномиметики обсуждаются отдельно (см. бронхоспазмолитики).

Табл. 33

Локализация адренорецепторов и результаты их активации

Тип рецептора	Локализация	Результат активации
б1	Гладкая мускулатура Кровеносные сосуды Предальвеолярный жом Миокард Селезенка Радиальная мышца глаза Печень ЦНС	констрикция увеличение силы сокращений констрикция сокращение (зрачок расширяется) увеличение гликогена повышение локомоции
б2	Окончание адренергических аксонов Кровеносные сосуды Адренергические нейроны Жировая ткань ЦНС Островковая ткань поджелудочной железы	Снижение освобождения катехоламинов Констрикция Снижение активности Угнетение липолиза Успокоение, аналгезия, угнетение структур активирующих ССС Снижение освобождения инсулина
в1	Синусовый узел Миокард Атриовентрикулярный узел Пучок и ножки Гиса Печень, скелетные мышцы	Повышение возбудимости, учащение сердечных сокращений Увеличение силы сокращений Увеличение проводимости Увеличение автоматизма Увеличение гликогенолиза
в2	Артериолы, особенно скелетных мышц Гладкая мускулатура бронхов Матка беременных Островковая ткань поджелудочной железы Окончание симпатических нервов Окончание холинергических нервов	Релаксация Релаксация Ослабление и прекращение сокращений Увеличение секреции инсулина Увеличение освобождения медиатора Увеличение освобождения ацетилхолина
в1 и в2	Жировая ткань	Увеличение липолиза

Табл. 34

Локализация и эффекты возбуждения дофаминовых (ДА) рецепторов

Тип рецептора	Локализация	Результат активации
ДА1-рецепторы	Гладкая мускулатура сосудов: почек, брыжейки, кишечника, сердца, головного мозга Мышечные клетки миокарда Гладкая мускулатура нижнего сфинктера пищевода, желудка, кишечника Подчелюстная железа, экзокринная часть поджелудочной железы ЦНС Гипоталамус Тригерная зона продолговатого мозга	Релаксация Увеличение сердечного выброса Релаксация, ослабление сокращений Увеличение секреции Повышение двигательной активности Снижение секреции пролактина Тошнота, рвота
ДА2-рецепторы	Окончание симпатических волокон Преганглионарные вегетативные волокна	Снижение освобождения катехоламинов Снижение освобождения ацетилхолина, угнетение передачи импульсов в ганглии

Механизм действия и основные фармакологические эффекты дофамина

Дофамин (допамин, допмин) – эндогенный катехоламин, являющийся непосредственным предшественником норадреналина и нейромедиатором в центральных и периферических структурах нервной системы. Он активизирует дофаминовые, а так же в - и б-адренорецепторы. В зависимости от дозы дофамин может вызывать разные сердечно-сосудистые эффекты.

Табл.  35

Дозозависимый эффект дофамина

Доза ЛС в мкг/кг/мин	Активация рецепторов	Фармакологический эффект
0,5-2,0	ДА-1	Расширение почечных, мезентериальных, мозговых, коронарных сосудов. Снижение общего периферического сосудистого сопротивления.
2-3	в1-адренорецепторы	Увеличение силы сердечных сокращений, УОС, сердечного выброса
7-10	в2-адренорецептроы	Учащение сокращений сердца
10-20	б1-адренорецепторов	Повышается резистентность артериальных сосудов

Фармакокинетика

Дофамин вводят внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида. Период полувыведения  у взрослых  не превышает 9 мин, у детей гораздо более короче, поэтому эффект быстро исчезает после прекращения инфузии. Метаболизм дофамина осуществляется в печени, почках, плазме крови, с последующей экскрецией этих метаболитов в течение 24 часов. Около 20-25% введенного дофамина превращается в норадреналин.

Отличием фармакокинетики у новорожденных является способность дофамина проникать через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, сердечно-сосудистые эффекты у новорожденных возникают от несколько меньших доз. По данным рядом авторов, дофамин может увеличить сердечный выброс и среднее АД в дозе 0,5-1 мкг/кг/мин; повысить систолическое АД в дозе 1-2 мкг/кг/мин; учащение сердечных сокращений в дозе 2-3 мкг/кг/мин. Интенсивность этих реакций возрастает по мере увеличения дозы.