Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 24 )

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: антациды снижают всасывание преднизолона, повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов в связи с гипокалиемией, снижается эффект диуретиков, усиливается гипокалиемия при применении тиазидов и петлевых диуретиков, потенцируются ульцерогенные эффекты нестероидных противовоспалительных средств. 

Фармакокинетика:

Всасывание.

При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5 – 1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. Метаболическое действие синтетических ГК на тканевом уровне – продолжительнее пребывания их в крови. При приеме препаратов внутрь продолжительность действия от 2 до 8 часов.

       Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутривенном введении ГК начало действия через 10 – 20 мин, максимальный эффект наступает через 60 – 90 мин, продолжительность – 3 – 4 ч. При внутримышечном введении начало действия через 1,5 – 2 часа и длительность до 6 ч. Для получения эквивалентного эффекта парентерально вводят дозы, в 2 – 4 раза больше, чем при назначении внутрь, и используют частые инъекции. 1 ампула (30 мг) преднизолонаэквивалентна 1 таблетке (5 мг).

       В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24 – 48 часов, максимум – через 4 – 8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.

Распределение, метаболизм, экскреция.

       В плазме ГК связаны с белками – транскортином и альбумином. Причем, если природные ГК связываются с белком на 90%, то полусинтетические ГК – на 40 – 60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГК и их более высокая активность.

       ГК метаболизируютсямикросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизолон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2 – 3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Табл.38

Сравнительная характеристика основных ГК

Препарат	Эквива- лентные дозы, мг	ГК актив- нось	МК актив- ность	Период полужизни, час
в плазме	в тканях
Короткого действия
Гидрокортизон	20	1	1	1,5	8 -12
Кортизон	25	0,8	1	0,5	8 - 12
Средней продолжительности действия
Преднизолон	5	4	0,8	3 – 4	18 - 36
Преднизон	5	4	0,8	1	18 – 36
Метилпредни- золон	4	5	0,5	3 - 4	18 – 36
Длительного действия
Триамцинолон	4	5	0	>3 – 4	28 – 48
Дексаметазон	0,75	30	0	>5	36 – 50
Бетаметазон	0,75	30	0	>5	36 – 54

Общие показания к назначению глюкокортикоидов:

Существуют три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

Заместительная терапия. Применение ГК при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течении всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром. Супрессивная терапия. Применение ГК при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 вечером. Другим вариантом является назначение ГК равными дозами 3 раза в день. Наиболее активно ось гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников подавляется естественными ГК или фторированными препаратами (дексаметазон, бетаметазон). Фармакодинамическая терапия. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную.

Местное применение ГК. Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значительно снизить риск развития системных нежелательных реакций. Разновидности местного введения ГК

Ингаляционное(в легкие или полость носа).

Ингаляционные ГК (беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолонаацетонид и флутиказон) в настоящее время являются наиболее эффективным методом профилактической, поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, так как их эффект развивается медленно, в течении 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии. Могут отмечаться следующие нежелательные эффекты: кандидоз полости рта, дисфункция и охриплость голоса, раздражение слизистой и кашель. Уменьшить количество побочных эффектов позволяет использование спейсеров.

Интраартикулярное, периартикулярное. Показанием являются экссудативные явления в одном или нескольких суставах. После ликвидации экссудативных явлений дальнейшее введение ГК может привести к усилению процессов деструкции хряща и остеопороза вследствие «наждачного» эффекта кристаллов ГК на суставной поверхности.

Противопоказания: инфекционный артрит, выраженная деструкция сустава, значительный остеопороз, внутрисуставной перелом, периартикулярный целлюлит, остеомиелит, бактериальный эндокардит, сепсис, патология свертывания крови.

Для интра - и периартикулярного введения используют водонерастворимые инъекционные препараты ГК, эффект которых развивается относительно медленно, но сохраняется длительно. При этом достигается высокая концентрация ГК в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, максимальное местное противовоспалительное действие с минимум риска системных эффектов. В настоящее время имеются следующие депо-препараты для локальной терапии: депо-медрол, метипред (в основе – метилпреднизолона ацетат); преднизолон Astrapin (в основе – преднизолона ацетат); дипроспан, флостерон, целестонхронодозе (в основе – бетаметазон); кеналог 40, триамцинолонWeimerPharma (в основе – триамцинолон).

Внутрикожное (в рубцы). Эпидуральное. Внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевральное и другие). Ректальное. Наружное (кожа, глаза, уши).

Наружно ГКприменяют в офтальмологии (конъюнктивиты, блефариты, ириты, иридоциклиты, дерматиты век и др.), оторинологии (экзема наружного слухового прохода, вазомоторные и аллергические риниты), дерматологии (аллергические дерматиты, псориаз, экзема, нейродермит).

Варианты системной терапии

Интенсивная терапия – характеризуется использованием высоких доз и назначением на короткий период времени. При этом чаще используют парентеральные формы ГК. Лимитированная терапия – прием в течении нескольких недель или месяцев (двух-четырех) обычно с использованием средних доз (десенсибилизирующая терапия, затянувшаяся острая пневмония, аутоиммунный гепатит, нефротический синдром, в составе полихимиотерапии в гематологии). Длительная, непрерывная терапия назначается в течении многих месяцев и иногда пожизненно, обычно с использованием низких доз (используется в ревматологии, при бронхиальной астме).

Показания к назначению ГК в неотложных ситуациях:

Шок, коллапс (любого генеза). Угрожающие жизни последствия укусов ядовитых насекомых и змей. Кризы при эндокринных заболеваниях (тиреотоксический криз, острые гипогликемии). Синдром отмены, стрессовые ситуации у лиц, длительно получающих ГК. Аллергические реакции. Астматическое состояние при бронхиальной астме. Кризовое течение системных заболеваний (волчаночный криз, тяжелое течение узелкового периартериита, ревматоидного артрита). Тяжелое течение гематологических болезней (аутоиммунный гемолитический криз, агранулоцитоз и другие). Реакция отторжения трансплантата, предупреждение отторжения.

Наиболее частые показания к назначению ГК:

       Пульмонология: бронхиальная астма, затянувшаяся острая пневмония, плеврит, кроме гнойного, саркоидоз и другие гранулематозы.

Ревматология: ревматизм высокой степени активности, системная красная волчанка, дерматомиозит, системные васкулиты, системная склеродермия с высокой степенью активности, ревматоидный артрит с системными проявлениями.