Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 41 )

Иммуномодуляторы тимического происхождения.

Главной мишенью в организме для иммуномодуляторов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. При этом происходит нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения СD4/СD8), повышение способности Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т-митогены и повышение продукции соответствующих цитокинов. Следствием этого, как уже отмечалось, является усиление функциональной активности факторов врождённого иммунитета: нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NК-клеток. 

Показания к применению иммуномодуляторов тимического происхождения:

При наличии у больного лимфопении, уменьшения числа общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-цитотоксических/супрессоров в сочетании со снижением функции фагоцитов назначается один из препаратов: тимоген, тактивин, тимостимулин. При тех же изменениях в Т-звене иммунитета в сочетании с активацией нейтрофилов, преобладанием свободнорадикальных процессов и избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1 и др.)препаратом выбора является имунофан. Наличие у больного вирусной и/или грибковой инфекции может свидетельствовать о дисфункции Т-звена иммунитета и необходимости проведения иммунокоррекции после проведения иммунологического обследования.

Таблица 55

Применение иммуномодуляторов тимического происхождения

Препарат	Способ введения, дозы
Тактивин	П/к, в/м, интраназально 1-2 мкг/кг (1-2мл) 1 раз в сутки по схемам: ежедневно 10 суток или 20-30 суток с постепенным урежением до 1-2 раз в неделю.
Тималин	В/м по 5-20 мг/сут., схемы см. тактивин
Тимостимулин	В/м по 1 мг/кг в сутки, схемы см. тактивин
Тимоген	В/м по 100мкг (1 мл)/сутки, схемы см. тактивин
Имунофан	П/к, в/м по 0,05мг 1 раз в сутки по схемам: 1. ежедневно-5 дней, затем еще 5-10 инъекций через день 2. только через день 5-15 инъекций 3. при оппортунистических инфекциях – через 2 дня на 3-й 10 – 15 инъекций

Повторные курсы терапии тимомиметиками назначают через 1,3,6 месяцев по результатам иммунологического исследования при сохранении или повторном возникновении недостаточности Т-звена иммунитета.

Цитокины.

Клетки иммунной системы осуществляют свои функции с помощью цитокинов, или интерлейкинов (ИЛ), которые обеспечивают не только взаимодействие иммунокомпетентных клеток, но и их связь с другими системами организма. С помощью системы ИЛ осуществляется как «включение», так и «выключение», завершение иммунного ответа на конкретный чужеродный агент. Хотя будущее иммунотерапии ВИД связывают с использованием ИЛ, на сегодняшний день используется ограниченный набор препаратов-аналогов ИЛ.

Беталейкин – препарат ИЛ-1 – является основным медиатором запуска воспалительных реакций, иммунного ответа (стимулирует пролиферацию Т-клеток, синтез ими других ИЛ, активирует нейтрофилы и другие сопряженные клетки – эпителиальные, фибробласты). Главным фармакологическим свойством беталейкина является усиление лейкопоэза и восстановление костномозгового кроветворения после действия цитостатиков и рентгенов­ского облучения. Применение препарата позволяет в короткие сроки добиться нормализации числа лейкоцитов периферической крови и проводить радио - и химиотерапию в соответствии с планируемыми сроками.

Ронколейкин – препарат ИЛ-2 – вырабатывается активированными Т-клетками (в основном CD4+ лимфоцитами). Количество ИЛ-2 определяет величину Т-клеточного иммунного ответа. ИЛ-2 является фактором роста и пролиферации Т-клеток. Главным фармакологическим свойством ронколейкина, содержащим ИЛ-2 - основной фактор роста и дифференцировки Т - и NК-клеток, является активация и индукция пролиферации клеток-мишеней - Т - В - и NК-клеток, содержащих рецептор СD25. На другие клетки иммунной системы ронколейкин действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями.

Колониестимулирущие факторы (лейкомакс, молграстим, нейпоген) обладают активирующим действием на дифференцировку костно-мозговых предшественников лейкоцитов, способствуют их созреванию и миграции.

Для цитокиновых препаратов естественного происхождения - лейкинферона и суперлимфа, содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и 1-й фазы иммунного ответа, характерен многогранный эффект на весь организм человека в целом. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в иммун­ном ответе.

Показания к применению препаратов ИЛ:

Препараты ИЛ применяют как при острых, так и при хронических процессах. Терапия экзогенными ИЛ не приводит к супрессии эндогенной их продукции, а оказывает поддерживающее стимулирующее влияние на процессы их синтеза.

Показания к применению ронколейкина (ИЛ-2):

При острых процессах:

тяжесть заболевания; угроза или наличие септических осложнений; отсутствие эффекта от проводимой базовой терапии заболевания; туберкулез; «атипичные пневмонии» (хламидийные, микоплазменные, легионеллезные) с выраженной супрессией Т-звена – лимфопения с уменьшением основных субпопуляций; тяжелый ВИД, обусловленный сопутствующей патологией, напр., декомпенсированным сахарным диабетом.

При хронических процессах:

затяжное течение болезни, атопическая бронхиальная астма в стадии затухающего обострения или ремиссии; другие клинические маркеры ВИД (смена возбудителя, рефрактерность к антибиотикотерапии и т. д.); в комплексной терапии микозов; наличие лабораторных признаков недостаточности ИЛ-2: лимфопения, уменьшение числа общих Т-лимфоцитов: CD3+, CD5+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических лимфоцитов/Т-супрессоров (CD8+), лимфоциов, экспрессирующих рецептор к ИЛ-2 (CD25+), снижение содержания ИНФ-гамма и его стимулированной продукции; отсутствие клинического эффекта и улучшения лабораторных показателей от применения тимомиметиков.

Показания к применению беталейина:

токсическая лейкопения (не ниже 3,0 х 109/л); тяжелые ВИД после перенесенных обширных хирургических вмешательств; тяжелые ВИД после перенесенных гнойно-септических процессов; хрониосепсис с явлениями супрессии (гипо - или анергия ряда звеньев иммунной системы); уменьшение или отсутствие продукции ИЛ-1, супрессия функциональной активности фагоцитов, лимфоцитов, антителообразования по данным иммунограммы; хронические инфекционно-воспалительные торпидные процессы верхних дыхательных путей (местное применение).

Таблица 56

Препарат	Способ введения, дозы
Ронколейкин	При угрозе или развитии септических осложнений – в/в, п/к по 125-250 тыс. МЕ от 2 до 5 инъекций через 48-72 часа; При септическом состоянии на фоне ВИД – по 500тыс. – 1 млн. МЕ через 24-72 часа; Местно – введение в плевральную полость, околоносовые пазухи по 250 тыс. – 1млн. МЕ, 1-5 введений. При необходимости удлинение курса лечения до 10-20 введений 2-3 раза в нед. Повторные курсы через 1 – 2 мес.
Беталейкин	При тяжелых лейкопениях – п/к, в/в по 15-20 нг/кг/сут. ежедневно № 5, при необходимости повторный курс через 2 нед. При ВИД по данным иммунограммы – по 5-8 нг/кг ежедневно № 5, при необходимости повторный курс через 2 нед. При хронических инфекциях верхних дыхательных путей – местно 5 суток.
Нейпоген (рекомбинантный колониестимулирующий фактор)	П/к, в/в по 30 или 48 млн. МЕ 1 раз в сут., на курс 1-3 инъекции, при необходимости – повторные курсы.
Лейкомакс (рекомбинантный колониестимулирующий фактор)	П/к, в/в по 3, 10 или 20 мкг/кг 1 раз в сут., на курс 1-3 инъекции, при необходимости – повторные курсы.

Препараты интерферона (ИНФ)

Система ИНФ включает более 20 разновидностей белков, объединенных в 3 основных класса – альфа, бета и гамма, а также продуцирующие их клетки. Являясь одним из звеньев неспецифической защиты, система ИНФ осуществляет многообразные функции, наиболее важной из которых является антивирусная. Это свойство позволило условно выделить ИНФ из системы цитокинов в самостоятельную систему противовирусных агентов с выраженным иммунорегуляторным действием. ИНФ также участвуют в антимикробной и противоопухолевой защите. С учетом эффектов выделяют ИНФ 1 и 2 типов. К 1 типу относят ИНФ альфа и бета, ко 2-му  - ИНФ гамма. ИНФ 1 типа по противовирусному эффекту значительно (примерно  в 10 раз) превышают потенциал ИНФ 2 типа. ИНФ 1 типа являются одним из первых естественных барьеров на пути инфекции.

ИНФ 2 типа имеет широкий спектр иммунотропного действия, являясь по сути «кофактором» фагоцитов. Главным цитокином, необходимым для  синтеза ИНФ, является ИЛ-12, который вырабатывается макрофагами. В клинической практике апробированы и широко применяются ИНФ 1 типа, в основном рекомбинантный ИНФ-альфа.

В настоящее время выделяют также препараты с вторичной интерферон-индуцирующей активностью – инозин пранобекс или гроприносин.

Показания к применению ИНФ:

выраженная недостаточность продукции и/или дефект вырабатываемого эндогенного ИНФ-альфа; комбинированный ВИД с супрессией системы ИНФ, недостаточностью фагоцитоза и активности естественных киллеров; острые состояния с угрозой септических осложнений (ИНФ как естественный стимулятор фагоцитарного звена) при смешанной бактериально-вирусной природе воспалительного процесса; при затянувшихся и хронических воспалительных процессах – при бактериально-вирусной инфекции, активной репликации герпетической или другой вирусной инфекции (гепатит В, С и др.). при респираторных инфекциях, вызванных внутриклеточными микроогранизмами (хламидия, микоплазма и др.).

Таблица 57