Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 19 )

Положительный батмотропный эффект приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии. 

Отрицательный дромотропный и положительный батмотропный эффекты гликозидов являются нежелательными, часто токсическими, проявляются при применении высоких доз препаратов.

Основные эффекты сердечных гликозидов 

оказывают положительное инотропное действиедаже при пероральном приеме повышают минутный обьем снижают преднагрузку повышают чувствительность барорецепторов снижают повышенный симпатический и повышают парасимпатический тонус вегетативной нервной системы (замедляют пульс) снижают повышенную активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон усиливают диурез значительно улучшают клиническое состояние, но не влияют на выживаемость этого контингента больных. могут вызывать проявления интоксикации

Фармакокинетика

СГ сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон), он определяет кардиотонический эффект и сахаров (гликон), который обеспечивает растворимость сердечных гликозидов, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. По количеству полярных групп в молекуле агликона СГ подразделяются на: полярные и неполярные.

Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) содержат от 4-5 таких групп. Относительно полярные (дигоксин, целанид)  - по 2-3 группы. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

Полярные гликозиды гидрофильные, малорастворимы в липидах, а значит, плохо всасываются из ЖКТ. Это обуславливает их парентеральный способ введения. Неполярные гликозиды легко растворимы в липидах, они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Их назначают peros, а в случае невозможности ректально. Относительно полярные гликозиды занимают промежуточную позицию, поэтому их можно вводить как peros, так и внутривенно.

После поступления в кровоток сердечные гликозиды в той или иной степени связываются с белками плазмы. Наибольшим сродством к белкам плазмы обладают низкополярные препараты, наименьшим - полярные Свободная фракция попадает в ткани, особенно в миокард, печень, надпочечники, почки, поджелудочную железу.

Биодоступность неполярных гликозидов (дигитоксин) составляет 90-100%, дигоксина – 70-80%, а полярных (строфантина) при приеме внутрь не превышает 5%..

Биодоступность сердечных гликозидов применяемых peros варьирует в широких пределах и зависит от кислотности желудочного сока, моторики кишечника и его кровоснабжения. Нарушает всасывание СГ в ЖКТ прием гликозидов во время еды, или вскоре после нее,  синдром мальабсорбции, снижение поступления желчи, почечнаянедостаточноть. Всасывание могут нарушать некоторые лекарственные препараты: антациды, вяжущие средства, тетрациклины (образуют с гликозидами не всасывающиеся комплексные соединения), метоклопрамид, прозерин и др.

Полярные СГ практически полностью выделяются почками в основном в неизмененном виде. Низкополярные препараты подвергаются биотрансформации в печени и выводятся из организма в виде неактивных метаболитов. Поэтому низкополярные сердечные гликозиды противопоказаны при печеночной недостаточности. За сутки из организма элиминирует не вся доза СГ:

строфантина – 45-60% дигоксина – 30-33% дигитоксина (в начале лечения) – 7-9%

Большая часть введенной дозы остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях.

Табл. 31

Основные фармакокинетические параметры сердечных гликозидов

Лекарственное средство	Т 1/2,ч	Связывание с белками,%	Абсорбция, %	Начало эффекта	Максимум эффекта	Кумуляция
Дигитоксин	168-192	90-97	90-100	2-3 ч	8-12 ч	+++
Ацетилдигитоксин	24-25	25	50-80	3-4 ч	6-9 ч	++
Дигоксин	30-40	20-40	30-80	1,5-3 ч	4-6 ч	++
Метилдигоксин	40-70	10-20	40-80	1-2,5 ч	3-6 ч	++
Строфантин	20-24	40	5	2,5 мин	1,5-3ч	+

Применение в клинической практике:

Наиболее часто в детской практике используется дигоксин (Digoxin, син. Digoxinum, Cedoxin, Cordioxyl, Lanoxin).

Формы выпуска: таблетки по 0,25 мг (0,00025 г), по 0,1 мг (0,0001 г) для детей, 0,025% раствор (0,25 мг) в ампулах по 1 мл. Ампулированный препарат разводят в изотоническом растворе  NaCI (0,9%) или глюкозы (5%). Концентрированные растворы глюкозы не рекомендуются, т. к. они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения.

Его фармакокинетика и фармакодинамика таковы, что препарат удобен в применении (его можно вводить два раза в день), а также довольно быстрое время полувыведения позволяет предупредить токсические проявления, если произошла передозировка. Он остается одним из основных препаратов в терапии острой и хронической сердечной недостаточности. Его также можно использовать при терапии суправентрикулярных форм аритмии.

Для лечения больных  с хронической сердечной недостаточностью, сердечные гликозиды применят в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови.

В лечении сердечными гликозидами различают 2 периода: период дигитализации (насыщения) и период поддерживающей терапии. При этом в первой фазе лечения («насыщающей») у конкретного больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого назначают дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (доза насыщения, или полная доза дигитализации). По достижении дозы насыщения переходят ко второй фазе лечения («поддерживающей»), когда препараты гликозидов назначают в малых дозах,  достаточных для поддержания достигнутой компенсации.

Время введения и величина дозы насыщения зависит от возраста, массы ребенка, а также от состояния миокарда, почек, печени, электролитных нарушений. У новорожденных детей кроме перечисленных показателей необходимо учитывать срок гестации.

Дигитализацию можно осуществлять различными темпами: быстрым (в течение 24-36 часов), средним (3-4 дня), медленным (5-7 дней). У детей обычно используется средний темп дигитализации. При среднем темпе насыщения в 1-ые сутки пациенту вводят 50% , на 2 и 3-и сутки по 25%  сердечного гликозида

Табл. 32

Дозы дигоксина (мг/кг) у детей

Доза в мг/кг	Новорожденные доношенные	Дети первых 3 лет	Старше 3 лет	Подростки
Насыщения	0,03	0,03-0,01	0,02-0,05	0,015-0,02

Перед приемом дигоксина и других сердечных гликозидов необходимо сделать ЭКГ.

Рассчитанная доза насыщения вводится  в 2-3 дня через 8 часов.

Поддерживающая доза дается не ранее, чем через 12 часов после приема последней части дозы насыщения. В дальнейшем она дается в фиксированное время суток, обычно с двенадцатичасовым перерывом для уменьшения возможности токсических реакций. Поддерживающая доза составляет 1/4 - 1/6 дозы насыщения.

Недоношенным детям рекомендуют дозу насыщения не более 20 мкг/кг; в/в 15 мкг/кг. Доза насыщения гликозидов для доношенных новорожденных по Шабалову составляет 0,04 мг/кг – половину ввести сразу, затем через 12 часов 1/4 дозы и еще через 12 часов оставшуюся 1/4 дозы. Первую половину поддерживающей дозы вводят  через 36 ч от начало лечения, повторяя затем у доношенных детей каждые 12 часов.

У недоношенных детей элиминация дигоксина замедленна. Поэтому к повторному введению гликозида у них надо относиться осторожно. Чем менее доношенный ребенок, тем кумуляция гликозида развивается быстрее. В связи с этим рекомендуются разные величины поддерживающих доз дигоксина в зависимости от массы тела. Вводить эти дозы недоношенным новорожденным не 2, как доношенным, а 1 раз в сутки. Но большинство авторов рекомендуют поддерживающую дозу дигоксина, равную 1/4 дозы насыщения, разделить на 2 приема через 12 часов.

Критерии определения уровня дигитализации:

Частота ритма – нормализация ЧСС, которая сопровождается уменьшением одышки, сокращением печени, увеличением диуреза. ЭКГ – контроля для раннего выявления токсического действия гликозидов.

Побочные эффекты сердечных гликозидов

Токсическое действие гликозидов связано с их влиянием непосредственно на сердце, центральную и периферическую нервную систему. Также необходимо помнить, что эти препараты обладают широким спектром внесердечного действия, в частности они способны вызывать сокращение гладких мышц артериол, венул тонкой кишки, что может привести к неблагоприятным последствиям, особенно у новорожденных детей. 

Выраженное угнетение мембранной Nа+,К+–АТФазы в клетках миокарда и в нервной ткани приводят к задержке Nа+ и  снижению содержания в клетке К+, что способствует повышению возбудимости и развитию аритмий. Nа+ в цитозоле отчасти замещается на Са++ (с помощью специального обменного механизма), а К+ частично замещается на Н+, что приводит к возникновению внутриклеточного ацидоза. Ацидоз и гипокалиемия нарушают энергообразование в клетке, что является причиной гипосистолии и асистолии. В итоге снижается ударный объём, нарушается гемодинамика. Избыток Са++ в нейронах  и окончаниях их аксонов способствует их активности и повышенному освобождению медиаторов. Освобождение ацетилхолина из окончаний блуждающего нерва одна из причин брадикардии и блоков. У новорожденных детей, особенно у недоношенных, в пресинаптических окончаниях меньше ацетилхолина, чем у более старших детей. Поэтому брадикардия и блоки у них появляются на более высоких концентрациях препарата. Освобождение катехоламинов приводит к повышенной возбудимости сердца, появлению экстрасистол, но у новорожденных и катехоламинов в пресинаптических окончаниях меньше, чем у более старших детей. Поэтому экстрасистолы, желудочковые тахикардии также  отмечаются на боле высоких концентрациях гликозидов. Обнаружение этих симптомов у новорожденных детей свидетельствует об очень тяжелой интоксикации гликозидами.