Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 22 )

разработать больному ребенку и подростку план лечения с учетом основных клинических проявлений и течения болезни и проводить рациональный выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов при лечении гипертермического синдрома, суставного синдрома, а также системных заболеваний соединительной ткани; уметь выписать в рецептах: парацетамол, ибупрофен, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ортофен, преднизолон,  дексаметазон, гидрокортизон.

владеть

алгоритмом выполнения основных лечебных мероприятий по оказанию первой врачебной помощи детям и подросткам при неотложных и угрожающих состояниях: гипертермический синдром.

Блок информации

6.1. Нестероидные противовоспалительные средства.

Одна из самых многочисленных фармакологических групп – нестероидные противовоспалительные лекарства (НПВЛ) – представлена веществами, разными по химической структуре, но обладающими сходным механизмом действия и  проявляющие 3 основных свойства: анальгезирующие, противовоспалительные и жаропонижающие свойства.

Классификация, механизм действия и точки приложения нестероидных противовоспалительных средств представлены в виде схемы.

Классификация НПВС

Салицилаты (аспирин) Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен) Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак) Производные индолуксусной кислоты (индометацин) Производные оксикамов (пироксикам) Производные пиразолона (бутадион, фенилбутазон) Анальгетики-антипиретики (парацетамол)

Механизм действия:

НПВЛ, ингибируя активность циклооксигеназы, уменьшают биосинтез эйкозаноидов – метаболитов ненасыщенных жирных кислот, вовлечённых в процесс воспаления, боли и лихорадки (Рис.6). 

Рис.6. Механизм действия НПВС

Салицилаты.

Составляют одну из основных групп нестероидных противовоспалительных средств. Основным представителем является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Механизм действия. Обладает анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Препарат уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, снижает активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса.  В терапевтических дозах салицилаты вызывают разобщение окислительного фосфолирирования и тканевого дыхания, тем самым уменьшая содержание АТФ в тканях. Способность салицилатов угнетать образование АТФ рассматривается в качестве одного из механизмов их противовоспалительного действия. В больших дозах оказывают непосредственное расслабляющее действие на гладкие мышцы сосудов. Ацетилсалициловая кислота угнетает синтез протромбина в печени, в результате чего понижается свёртывание крови и  удлиняется время кровотечения, особенно у детей до 3 лет, а также у больных с заболеваниями печени. Этому способствует и выраженное антиагрегантное действие препарата.

Фармакокинетика. После приёма внутрь салицилаты быстро всасываются из тонкого  кишечника и уже через 30 минут в плазме крови выявляются достаточно высокие их концентрации, после всасывания в кровь распределяются практически по всем органам и тканям. В достаточно высоких концентрациях они накапливаются в биологических жидкостях. Печень – основной орган, в котором происходит биотрансформация салицилатов, метаболиты выводятся почками.  Период полужизни в среднем составляет 3 часа.

Применение в клинике. Салицилаты, и в первую очередь ацетилсалициловая кислота, относятся к числу наиболее популярных лекарств, применяемых при весьма большом числе разных заболеваний. Показания к применению, в зависимости от их фармакологических свойств, представлены в таблице 12.4

Табл. 36

Показания для применения салицилатов

Жаропонижающее действие	Лихорадка
Болеутоляющее действие	Головная боль, невралгии, миалгии, артралгии, дисменорея.
Противовоспалительное действие	Ревматизм, ревматоидный артрит, остеоартрит,  спондилоартропатия, болезнь Бехчета, синдром Рейтера, инфекционно-аллергический миокардит.
Антиагрегантное действие и влияние на систему свёртывания крови	Профилактика инфаркта миокарда, тромбоза мозговых сосудов и тромбоза сосудов в послеоперационном периоде.

В качестве анальгетиков салицилаты применяются в суточной дозе 60 -80 мг/кг., но не более 3г/сут., которую делят на 3 раза.

Побочные эффекты: диспепсия, шум в ушах, головокружение, сонливость, отёк лёгких, геморрагический диатез, образование язв в желудке, бронхообструктивный синдром.

Токсические эффекты, обусловленные применением препаратов в чрезмерно больших дозах: упорная рвота, дегидратация, гипервентиляция, судороги, кома.

С целью  предупреждения  ульцерогенного действия НПВС их следует принимать после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Нельзя назначать данные препараты больным язвенной болезнью желудка и двенадцатипёрстной кишки.

Своеобразным побочным эффектом салицилатов является и бронхоспазм, клинические проявления которого напоминают приступ бронхиальной астмы.

В редких случаях ацетилсалициловая кислота может вызывать, особенно у детей в возрасте до 12 лет, синдром Рея, который характеризуется неукротимой затяжной рвотой с развитием токсической энцефалопатии и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга,  поэтому с большой осторожностью следует применять препарат у детей.

При длительном применении ацетилсалициловой кислоты возможно развитие анальгетической нефропатии и папиллярного некроза почек.

Производные пиразолона.

Применение в клинической практике многих производных пиразолона, в том числе анальгина, в настоящее время  является нецелесообразным в связи с их высокой токсичностью. Серьёзным осложнением при применении анальгина является агранулоцитоз, а также анафилактический шок и коллаптоидное состояние вследствие критического снижения температуры тела.

Производные антраниловой кислоты (фенаматы).

Основными представителями являются мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота.

Механизм действия. Проявляют противовоспалительное, антипиретическое, аналгезирующее действие. Фенаматы не только блокируют циклооксигеназу, но и проявляют конкурентный антагонизм к простагландинам на уровне рецепторов.

       В клинической практике применяются при болях ревматической природы, артралгиях, остеоартрите, альгоменорее.

Побочные эффекты возникают очень часто(диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, нарушения функции печени и почек, гемолитическая анемия), что ограничивает их клиническое применение.

Призводные фенилуксусной кислоты.

Представителем данной группы является диклофенак-натрий.

Механизм действия. Ингибирует циклооксигеназу, подавляет агрегацию тромбоцитов, при длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие. По силе противовоспалительного эффекта превосходит ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен,  фенилбутазон.

       Фармакокинетика. После приёма внутрь полностью резорбируется, максимальная концентрация в плазме возникает через 1-2 часа. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость. Примерно 35% выводится с калом, 65% метаболизируется в печени и выводится почками.

Применение в клинике.

Основные показания к назначению диклофенака – боль и воспаление при заболеваниях, которые сопровождаются поражением суставов, мышц и нервов (ревматоидный артрит, ревматизм, остеоартроз, ювенильные артриты, миалгии, невралгии, травматические воспаления мягких тканей).

Формы выпуска диклофенака: таб. 25 мг, р-р для в/м инъекций 2,5 %/3 мл. Суточная доза диклофенакасоставляет 2-3 мг/кг, назначается детям старше 6 лет.

Побочные эффекты. Препарат обладает ульцерогенным действием, может вызывать боли в эпигастральной области, головную боль, нарушения стула, аллергические реакции, при длительном применении - поражения печени, почек (интерстициальный нефрит).

Оксикамы.

Оксикамы – сравнительно новая группа НПВЛ: мелоксикам, пироксикам, теноксикам.

Особенности механизма действия. Оксикамы  в большей степени ингибируют ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, поэтому в меньшей степени способны вызвать такие побочные эффекты, как образование язв желудка, нарушение функции почек и т. д. Кроме того, период их выведения значительно больший, чем у многих НПВЛ, и находится в пределах от 20 до 26 часов, что позволяет их суточную дозу вводить однократно в течение 24 часов. Однако пироксикам обладает такой же ульцерогенной активностью, как и другие НПВЛ.

Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, максимальная концентрация в крови возникает через 3-5 часов. Метаболизируются в печени, выводится почками и ЖКТ.

Применение в практике: в основном в детской практике используется мелоксикам.

Формы выпуска мелоксикама: таб. 7,5мг и  15 мг; р-р д/в/м введения 15 мг/1,5 мл.

Особенности применения. Применяются при воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника, болевом синдроме различного генеза. Суточная доза для детей не должна превышать 10-20 мг. Вследствие высокой токсичности применяется реже, чем другие НПВС.

       Побочные эффекты. Желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, колебания артериального давления, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, слабость, интерстициальный нефрит, поражения печени, аллергические реакции. 

Производные индол/инденов (индометацин).

Индометацин – один из самыхсильных ингибиторов биосинтеза простагландинов. Не исключено, что он обладает и иными механизмами противовоспалительного, аналгезирующего и антипиретического действия.

Фармакокинетика. После приёма внутрь быстро и полно всасывается в кровь, максимальная концентрация выявляется через 2 часа, если препарат был принят натощак, при приёме после еды всасывание значительно замедляется. Хорошо проникает практически во все ткани, не проходит через гематоэнцефалический барьер. В сравнительно большом количестве накапливается в синовиальной жидкости. Биотрансформация происходит в печени, выводится почками.