Учебно-методическое пособие «Клиническая фармакология: Рациональная фармакотерапия в педиатрии», Чита, 2015 (стр. 3 )

               Бактерицидность аминогликозидов, метронидазола и фторхинолонов, напротив, пропорциональна их пиковой концентрации в тканях; с учетом длительного постантибиотического эффекта этих препаратов их лучше вводить 2 и даже 1 раз в сутки. Такая тактика безопасна, поскольку токсичность (в частности, ототоксичность) зависит от величины средней концентрации, т. е. от суточной дозы. Один раз в день вводят так же азитромицин, рифампицин и цефтриаксон.

               Рекомендации по более редкому введению антибиотиков приняты во многих клиниках, в т. ч. и в других странах. Большинство современных рекомендаций содержат указания о 2-3 кратном введении в-лактамных препаратов, макролидов и 1-2 кратном – аминогликозидов. И только при сепсисе важно постоянство концентрации антибиотика в крови, которое достигается 4-кратным или капельным его введением.

Оценка эффекта

       Продолжать лечение стартовым препаратом есть смысл только при наступлении эффекта, который при остром заболевании наступает через 36-48 часов от его начала.

       Полный эффект – падение температуры ниже 38є, улучшение состояния, уменьшение изменений в очаге – указывает на чувствительность возбудителя к препарату.

       Частичный эффект – сохранение фебрильной температуры при снижении степени токсикоза, одышки, улучшении аппетита – в отсутствии отрицательной динамики в очаге воспаления (распространение процесса). Частичная эффективность антибиотиков наблюдается обычно при образовании гнойника, она связана со снижением кровотока и фагоцитарной функции.

Гной так же уменьшает активность аминогликозидов, макролидов, линокозамидов из-за снижения pH среды и/или усиленного связывания антибиотика с продуктами распада тканей. Улучшение достигается опорожнением гнойника.

       Другая причина частичного эффекта – метаинфекционная лихорадка, связанная с образованием иммунных комплексов и воспалением в шоковом органе. Ее подавление возможно с помощью противовоспалительных средств (стероидов или НПВС). Смена ПМС в обоих случаях целесообразна.

Отсутствие эффекта – сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния и/или распространении патологических изменений в очаге воспаления и общих расстройств (одышки, гипоксемии и др.) – требует смены антибиотика.

       После получения результатов микробиологического исследования возможна коррекция противомикробной терапии. При получении отрицательного результата посева вопрос о продолжении или смены ПМС решается на основании клинических данных. Следует учитывать, что при тяжелых инфекциях отсутствие клинического эффекта может быть не связано с неэффективностью этиотропной терапии.

Длительность терапии

       Оптимальная длительность терапии должна быть достаточной для того, чтобы подавить возбудителя и позволить иммунологическим механизмам закончить его элиминацию или инактивацию. При многих процессах оптимальная длительность лечения установлена экспериментально  с учетом как непосредственного эффекта, так и риска развития клинического и/или бактериологического рецидива. При острых инфекциях антибиотики вводят в течении минимум 2 дней после нормализации температуры и стихания признаков острого воспаления (исчезновение болей, отхождения экссудата и т. д.). После появления эффекта лечения следует перейти на оральные препараты.

       Определяя длительность лечения, не следует ориентироваться на полную нормализацию изменений; такие симптомы как гиперсекреция слизи в дыхательных путях, уплотнение подкожной клетчатки в месте воспаления, рентгенологические изменения при пневмонии и др. сохраняются значительно дольше, чем активное микробное воспаление. С другой стороны, при сепсисе, эндокардите и других тяжелых процессах рекомендуются длительные курсы терапии, захватывающие период полного отсутствия симптомов, что необходимо для ликвидации тлеющего очага инфекции. При лечении хронических процессов приходится ориентироваться и на параклинические признаки активности.

Таким образом, основными  принципами рациональной антибиотикотерапии являются:

Обоснованные показания для назначения. Этиотропная терапия (определение вида возбудителя по клинике, эпидемиологическому анализу, бактериологическому обследованию до начала и на фоне лечения антибиотиком). Выбор оптимального способа введения антибиотика с учетом тяжести и локализации инфекционного процесса. Выбор дозы и режима введения с учетом фармакодинамики – кинетики препарата, тяжести и локализации процесса, возраста ребенка, сопутствующих состояний и заболеваний. Выбор наиболее эффективного и наименее токсичного препарата. Обязательный мониторинг побочных эффектов и осложнений. Выбор критериев оценки эффективности и длительности антибиотикотерапии. Решение вопроса о целесообразности, необходимости сочетания антибиотиков или одновременного назначения других препаратов для усиления антимикробного эффекта и уменьшения побочных эффектов. Профилактическую антибактериальную терапию у новорожденных следует резко ограничить группой детей очень высокого риска развития инфекций, она должна быть недлительной (3 дня) и заканчивать при получении результатов бактериологического обследования и анализа крови.

Основные причины недостаточной эффективности антибиотиков.

Ошибочный диагноз. Ошибочный выбор антибиотика. Недостаточная доза антибиотика. Наличие резистентности микробов к антибиотику. Суперинфицирование или перекрестное инфицирование в стационаре. Накопление гноя, требующее хирургического вмешательства. Тяжелые фоновые заболевания.

Классификация антибактериальных препаратов.

в-Лактамные антибиотики

К в-лактамным антибиотикам(в-лактамам), общий элемент химической структуры которых включает четырёхчленное в-лактамное кольцо, относят пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Наличие в-лактамного кольца обусловливает одинаковый механизм действия, бактерицидный эффект и развитие в некоторых случаях перекрёстной аллергии. в-Лактамы составляют основу современной антибактериальной терапии, так как занимают ведущие позиции в лечение большинства инфекции.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины - первые антимикробные препараты, разработанные на основе биологически активных веществ, продуцируемых микроорганизмами. Первый из пенициллинов – бензилпенициллин применяют в клинической практике с начала 40-х годов прошлого века.

В настоящая время группа пенициллинов включает более десятка препаратов, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп:

Естественные (природные) пенициллины	Бензилпенициллин Бензилпенициллина новокаиновая соль Бензатина бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин
Полусинтетические пенициллины
Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые)	Оксациллин
Аминопенициллины	Ампициллин Амоксициллин
Карбоксипенициллины	Карбенициллин Тикарциллин
Уреидопенициллины	Азлоциллин Пиперациллин
Ингибиторозащищённые пенициллины	Амоксициллин + клавулоновая кислота Амоксициллин + сульбактам Ампициллин + сульбактам Тикарциллин + клавулоновая кислота Пиперациллин + тазобактам

Пенициллины (и все другие в-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки, выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование образования пептидогликана приводит к гибели бактерии (Рис.1).

1. Естественные пенициллины - узкоспектральные антибиотики, влияющие на грамположительные кокки.

Фармакокинетика.

Натриевую соль бензилпенициллина можно вводить в/в, в/м и в различные полости, калиевую и новокаиновую – только в/м. Бензилпенициллины лабильны к действию соляной кислоты желудочного сока, поэтому их применяют только парентерально.

При в/м инъекции средняя терапевтическая концентрация в плазме крови возникает через 15 мин., с белками плазмы крови связывается 40- 60%. Хорошо проникает в слизистые, лёгкие, почки, сердце, плевральную и синовиальную жидкости. Концентрация в них составляет 25-50% от уровня в плазме крови. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо, даже при воспалении мозговых оболочек концентрация в ликворе составляет 10% от уровня в крови.

Время сохранения терапевтической концентрации в крови 3-4 часа, кратность назначения в 1 неделю жизни – 2 раза в сутки, затем 3-4 раза.

Кислотостабильными свойствами из группы пенициллинов обладает только феноксиметилпенициллин, его биоусвояемость 30-60% в зависимости от PH желудочного сока и соблюдения правил приема препарата относительно приема пищи, особенностями покрытия таблетки. Связывание с белками плазмы крови составляет 80%, поэтому нерационально использовать у тяжелобольных в виде монотерапии.

Пенициллины являются антагонистами гама-аминомасляной кислоты и использование в больших дозах может сопровождаться повышением возбудимости ЦНС. Быстро выводятся почками и в канальцах почек стимулируют собственную экскрекцию.

2. Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин) характеризуются более высокой активностью по отношению к стафилококкам, вырабатывающим бета-лактамазу. Он активен против большинства внебольничных штаммов стафилококков, включая пенициллинорезистентных S. aureus (PRSA). Однако оксациллин не действует на стафилококки, особенно нозокомиальные штаммы,  резистентность которых  к пенициллинам связана не с выработкой в-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллиносвязывающих белков – так называемые метициллинорезистентные  S. aureus (MRSA). Фактически они являются множественнорезистентными, так как устойчивы ко всем пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, карбапенемам, фторхинолонам.