Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 11 )

По впливу на ЦНС скополамін істотно відрізняється від атропіну. У терапевтичних дозах скополамін зазвичай викликає заспокоєння, сонливість і сон. Діє пригноблюючий на екстрапірамідну систему і передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони.

Застосовується за тими ж свідченнями, що і атропін, зокрема як пренаркотичного засібу (зазвичай у поєднанні з морфіном), а також для профілактики морської і повітряної хвороби (входить до складу пігулок «Аерон»), іноди – при паркінсонізмі.

Для очної практики запропонован синтетичний атропіноподобний препарат гоматропін (складний ефір тропіну і мигдалевої кислоти). Він викликає розширення зіниці і параліч акомодації. Діє менш тривало, чим атропін (15 – 20 год).

До групи алкалоїдів, що отримуються з рослинної сировини, відноситься також платифілін (похідне метилпіролізідіна). Міститься в крестовнике широколистому (Senecio platyphyllus). По м-холіноблокуючей активності поступається атропіну. Надає помірну гангліоблокуючу і пряму міотропну спазмолітичну (папаверіноподобну) дію. Пригноблює сосудорухвий центр.

Застосовують платифілін головним чином як спазмолітичний засіб при спазмах шлунку, кишечника, жовчних протоків і жовчного міхура, сечоводів. Призначають його також з метою зменшення патологічно підвищеного тонусу мозкових і коронарних судин. Іноді платифілін використовують в офтальмології. Він викликає нетривале розширення зіниці. На акомодацію впливає мало.

За тривалістю дії на око розглянуті препарати можна розташувати в наступному порядку: атропін > скополамін > гоматропін > платифілін.

Синтетичний препарат метацин є моночетвертинним амонієвим з'єднанням. У зв'язку з цим він погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр, і тому всі його ефекти обумовлені в основному периферичною м-холіноблокуючей дією. На ЦНС не впливає. Від атропіну відрізняється більш вираженим бронхолітічним ефектом. По впливу на око значно слабкіше за атропін.

Застосовують метацин для резорбтівної дії як спазмолітик при бронхіальній астмі, виразковій хворобі, печінкових коліках, для премедикації в анестезіологиі (зменшує секрецію бронхіальних залоз, блокує передачу збудження з блукаючого нерва на серце, бронхи).

Н-холінорецептори

Нікотиночутливі холінорецептори (н-холінорецептори) мають різноманітну локалізацію. Вони беруть участь в передачі еферентних імпульсів у вегетативних гангліях, мозковому шарі надниркових залоз, нервово-м'язових синапсах, в хеморецепції і генерації аферентних імпульсів, в каротидному клубочку, а також в міжнейронній передачі збудження в ЦНС.

Чутливість н-холінорецепторов різної локалізації до хімічних сполук неоднакова, що, мабуть, обумовлено відмінностями в їх структурній організації. На цьому заснована можливість отримання речовин з переважним впливом на вегетативні ганглії, холінорецептори нервово-м'язових синапсів, ЦНС.

Речовини, стимулюючі н-холінорецептори, називають н-холіноміметікамі (нікотиноміметікамі), а блокуючі – н-холіноблокаторамі (нікотиноблокаторамі).

Н-холіноміметіки

До цієї групи відносяться алкалоїди нікотин, лобелін і цитизин. Вони володіють двофазною дією на н-холінорецептори (перша стадія – збудження – змінюється пригноблюючим ефектом).

Нікотин – алкалоїд листя тютюну (Nicotiana tabacum і Nicotiana rustica); хімічно є пірідінметилпіролідін.

Знання фармакодинаміки і фармакокінетики нікотину має значення в токсикологічному відношенні.

Нікотин впливає як на периферичних, так і на центральних н-холінорецептори. Особливо чутливі до нього н-холінорецептори вегетативних гангліїв, на які він надає двофазну дію. Перша фаза (збудження) характеризується деполяризацією мембран гангліонарних нейронів, друга (пригноблення) обумовлена конкурентним антагонізмом з ацетилхоліном. На синтез, вивільнення і гідроліз ацетилхоліну нікотин не впливає.

Нікотин надає виражений стимулюючий вплив на хеморецептори синокаротідной зони, що супроводиться рефлекторним збудженням дихального і сосудодвігательного центрів. Фаза пригноблення спостерігається при накопиченні в крові високих концентрацій нікотину.

У малих дозах нікотин порушує н-холінорецептори хромафінних кліток надниркових залоз і у зв'язку з цим збільшує виділення адреналіну. У великих дозах нікотин викликає протилежний ефект.

У дозах, що значно перевищують ті, які необхідні для дії на вегетативні ганглії, нікотин спочатку полегшує, а потім пригноблює нервово-м'язову передачу.

Значний вплив нікотин робить і на ЦНС. При цьому також спостерігається двухфазность дії: при застосуванні речовини в малих дозах переважає фаза збудження, а в більших – гальмування. В результаті дії нікотину на кору головного мозку помітно змінюється суб'єктивний стан. Нікотин сильно порушує центр дихання (у великих дозах пригноблює його). У великих дозах нікотин викликає судоми.

Антидіуретична дія нікотину також зв'язується з його центральною дією. Мабуть, збільшується виділення антидіуретичного гормону задньою часткою гіпофіза.

Вплив нікотину на різні органи і системи залежить як від периферичної, так і від центральної дії.

Частота серцевих скорочень спочатку сповільнюється (збудження центру блукаючого нерва і інтрамуральних парасимпатичних гангліїв), потім частішає (стимулююча дія речовини на симпатичні ганглії і виділення з мозкового шару надниркових залоз – адреналіну).

При низьких дозах нікотину артеріальний тиск підвищується (обумовлено збудженням симпатичних гангліїв і сосудорухового центру, підвищенням виділення адреналіну і прямим судинозвужувальним міотропним впливом).

Дія нікотину часто виявляється нудотою (центрального походження); можлива блювота. Моторика кишечника підвищена. У великих дозах нікотин знижує тонус кишечника.

Секреторна функція слинних і бронхіальних залоз спочатку підвищена, потім слідує фаза пригноблення. До нікотину поступово розвивається звикання.

Нікотин добре всмоктується із слизових оболонок і шкірних покривів. Велика частина його знешкоджується в організмі, в основному в печінці, а також в нирках і легенях. Нікотин, а також продукти його перетворення виділяються з сечею в перших 10 – 15 год. В період лактації нікотин часто виділяється молочними залозами.

Хімічно відноситься до вторинних амінів. По основних видах дії, пов'язаних із стимуляцією н-холінорецепторов, цитизин аналогічний лобеліну. У високих концентраціях ці алкалоїди пригноблюють н-холінорецептори. 0.15% розчин цитизину випускається під назвою цитітон.

Обидва препарати іноді застосовують для стимуляції дихання (якщо рефлекторна збудливість центру дихання збережена). Вводять внутрішньовенно. Дія їх дуже короткочасно.

Крім того, обидва алкалоїди використовують як основні компоненти ряду препаратів, що полегшують відвикання від куріння тютюну (цитизин міститься в пігулках «Табекс», лобелін – в пігулках «Лобезіл».

Н-холінорецептори (гангліоблокатори)

До цієї групи відносяться гангліоблокуючі засоби, блокатори нервово-м'язових синапсів і деякі центральні холіноблокатори.

Засоби, блокуючі передачу збудження у вегетативних гангліях гангліоблокатори.

Гангліоблокуючі засоби блокують симпатичні і парасимпатичні ганглії, а також н-холінорецептори мозкового шару надниркових залоз і каротидних клубочків. Хімічно основні гангліоблокатори можуть бути представлені наступними групами:

1. Біс-четвертічни амонієві з'єднання: бензогексоній, пентамін, гігроній.

2. Третинні аміни: пірилен, пахікарпіну гидройодід.

По механізму дії гангліоблокатори, що застосовани в медичній практиці, відносяться до антидеполяризуючих речовин. Є дані, що ряд гангліоблокаторів (гексоній, пірилен) блокує відкриті іонні канали, а не н-холінорецептори (так звані ділянки холінорецептора, що розпізнають). Разом з тим окремі гангліоблокатори (наприклад, арфонад) блокують н-холінорецептори.

Аналогічними властивостями володіє пентамін (азаметонія бромід, пендіомід). Він декілька поступається бензогексонію по активності і тривалості дії.

Розглянуті гангліоблокуючі засоби застосовують при виразковій хворобі, облітеруючому ендартеріїте, набряку легенів, артеріальній емболії, рідко при гіпертонічній хворобі (в основному при гіпертонічному кризі).

Для практичної медицини великий інтерес представляють препарати для короткочасного застосування. В цьому випадку зазвичай використовуються гангліоблокатори, що викликають короткочасний ефект (10 – 20 хв). З ним відносяться гигроній і арфонад (тріметафана камфорсульфонат, іофаній). Як і інші гангліоблокатори, вони знижують артеріальний тиск (явище в основному унаслідок пригноблення симпатичних гангліїв). Арфонад сприяєть також вивільненню гістаміну та володіє деякої прямої міотропною судинорозширювальною дією. Гігроній характеризується більш виборчою гангліоблокуючою дією. Крім того, він в 5 – 6 разів менш токсичний, чим арфонад.

Гангліоблокатори короткочасної дії використовують для керованої гіпотензії. Вводять їх у вену краплинно або дріб. Після припинення ведення речовин рівень артеріального тиску швидко досягає початкового (10-15 хв) рівня. У хірургії керована гіпотензія сприяє виконанню операцій на серці і судинах і покращує кровопостачання періферічних тканин. Зниження артеріального тиску і зменшення кровотечі з судин операційного поля полегшують проведення таких операцій, як тиреоїдектомія, мастектомія та ін. У нейрохірургії важливо, що гіпотензивний ефект цих речовин зменшує можливість розвитку набряку мозку

Крім того, застосування гангліоблокаторів до певної міри попереджає можливість негативних рефлексів на серце, судинах і інших внутрішніх органів. Побічна дія, спостережувана при застосуванні гангліоблокаторів, пов'язана головним чином з пригнобленням вегетативних гангліїв. Одним з типічних побічних ефектів є ортостатичний колапс. В результаті надмірної гіпотензії може виникнути непритомність. При прийомі гангліоблокаторів нерідко спостерігається пригноблення моторики шлунково-кишкового тракту, що може приводити до закрепу (обстипації). Можливо паралітичний ілеус. Можуть бути мідріаз, порушення акомодації, дизартрія, дисфагія, затримка сечовипускання.

Серйозні ускладнення при застосуванні гангліоблокаторів зустрічаються рідко. Смертельні випадки пов'язані зазвичай з пригнобленням дихання. Допомога при передозуванні гангліоблокаторів полягає в дачі кисню, штучному диханні, застосуванні аналептіков, а також введення прозеріна, що є антагоністом вказаних гангліоблокаторів. З метою підвищення артеріального тиску слід використовувати α-адреноміметічни засоби. Речовини, збуджуючі м-холінорецептори (наприклад, карбахолін, ацеклідин), можуть виявитися корисними при порушенні акомодації, розширенні зіниць, а також при пригнобленні моторики шлунково-кишкового тракту, атонії сечового міхура.