Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 27 )

У організмі бензодіазепіни взаємодіють з бензодіазепіновимі рецепторами, які тісно пов'язані з ГАМКА-рецепторами. При стимуляції бензодіазепінових рецепторів спостерігається алостерічна активація ГАМКА-рецепторов. Тому взаємодія бензодіазепінов з однойменними рецепторами виявляється у вигляді ГАМК-міметичного ефекту

Одним з найбільш ефективних анксиолітіков є феназепам. По анксиолітичному і снодійній дії він перевершує сибазон приблизно в 5 разів.

Виділяють бензодіазепіни з вираженою анксиолітичної дією і відсутністю або мінімальним седатівно-гіпнотичним ефектом. Такі препарати іноді позначають як «денні анксиолітіки (транквілізатори)». До їх числа може бути віднесений мезапам (рудотель).

Бензодіазепіни викликають міорелаксацию, причиною якої є пригноблення спінальних полісинаптичних рефлексів і порушення їх супраспінальної регуляції (такі речовини відносять до центральних міорелаксантів). Бензодіазепіни володіють протисудомною активністю.

У нітразепама (еуноктіна) – проїзводного бензодіазепіна – седатівниє властивості на
стільки сильно виражені, що його застосовують в основному при порушеннях сну.

Синтезований специфічний антагоніст бензодіазепінов – флумазеніл (Ro 15–1788),
збірательно блокуючий тільки бензодіазепінови рецептори і, отже, що знімає центральні ефекти бензодіазепінів.

Препарати потенцируюєт пригноблюючий вплив на ЦНС речовин з наркотичним типом дії, наркотичних анальгетиків. На вегетативну інервацію вони не впливають (м-холіноблокуючі, гангліоблокуючі і адреноблокуючі властивості у них відсутні). Артеріальний тиск в звичайних терапевтичних дозах не змінюють.

При вживанні хлозепід і сибазон всмоктуються швидко, нозепам – відносно поволі. Значна частина бензодіазепінов зв'язується з білками плазми (близько 80%). За тривалістю дії речовини можна розташувати в наступний ряд: феназепам>хлозепід>сибазон>нозепам. Для фепазепама показано, що зниження його вмісту в плазмі крові на 50% відбувається через 24 – 72 год.

У організмі бепзодіазепіни піддаються біотрансформації. Деякі метаболіти володіють вираженою і тривалою анксиолітичною дією. Як приклад може бути названий метаболіт хлозепіда і сибазона – N–десметілдіазепам (нордіазепам), зниження змісту якого в плазмі на 50% (t ½) відбувається в діапазоні 40–200 год.

Метаболіти, кон'югати і невеликі кількості препаратів в незміненому вигляді виводяться в основному нирками, частково шлунково-кишковим трактом.

Переносяться бензодіазепіни добре. Проте при їх застосуванні можуть спостерігатися побічні ефекти: сонливість, головний біль, нудота, порушення менструального циклу, зниження статевої потенції, шкірні поразки. При тривалому прийомі бензодіазепінов (близько 6 міс) розвивається звикання, можливе виникнення лікарської залежності (психічною і фізичною). Синдром відміни протікає менш обтяжливо, чим у разі фізичної залежності до барбітуратів.

Схожими з бензодіазепінамі властивостями володіє похідне пропандіола – мепротан (мепробамат, андаксин). Механізм анксиолітичної дії мепротана невідомий. Він характеризується також седатівної, м'язово-розслаблячої і протисудомної властивостями. Підсилює пригноблюючий ефект засобів для наркозу, снодійних, спирту етилового та наркотичних анальгетиків.

Мепротан добре всмоктується з шлунково-кишковою тракту. Через 1 – 2 години після його введення в плазмі з'являється максимальна концентрація речовини, яка через 10 год починає поступово знижуватися. Мепротан викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки. Продукти перетворення і незмінений мепротан виділяються переважно з сечею і частково з екскрементами.

До мепротану розвиваються звикання і лікарська залежність (психічна і фізична). При використанні мепротана можуть спостерігатися сонливість, млявість, м'язова слабкість, алергічні реакції, рідко – лейкопенія.

Істотно відрізняється від розглянутих груп похідних діфенілметана – амізіл (бенактізін). Він відноситься до групи центральних холіноблокаторов. Його седатівна дія, очевидно, певною мірою пов'язана з пригнобленням м-холінорецепторов ретикулярної формації головного мозку. Про це свідчить здатність амізіла усувати реакцію аггивациі ЕЕГ, викликану холіноміметикамі. На ЕЕГ амізіл робить синхронізуючий вплив: виникають високовольтні повільні коливання.

Амізил підсилює дію речовин наркотичного типу і наркотичних анальгетиків. Володіє протисудомною активністю. Пригнічує кашлевий рефлекс.

Для амізіла характерний також периферична м-холіноблокуюча дія (менш виражена, чим вплив на центральні м-холінорецептори). Внаслідок цього він зменшує спазми гладких м'язів, розширює зіниці очей, пригноблює секрецію залоз. Крім того, у амізіла є ті, що анестезують, прітівогистаміни і антісеротонінови властивості.

З кишечника амізіл всмоктується добре. Діє протягом декількох годинників. Виділяється з сечею.

Побічні ефекти пов'язані головним чином з його атроніноподобним дією (сухість в порожнині рота. тахікардія, розширення зіниць і ін.). Препарат протівопаказан при глаукомі.

До анксиолітікам відносяться також тріоксазін. оксилідін (бензоклідіна гидрохлорід) і ряд інших препаратів.

Анксиолітіки застосовують головним чином при неврозах і неврозоподібних станах. Їх призначають для премедикації перед проведенням хірургічних втручань. Вони широко використовуються при безсонні. Бензодіазепіни ефективні при епілепсії, правці і інших неврологічних порушеннях, скелетних м'язів, що супроводяться гіпертонусом. Обличчям, професії яких вимагають особливої уваги і швидких реакцій (наприклад, водіям транспорту), призначати бензодіазепіни амбулаторно не слідує.

До седатівним засобів відносяться солі брому (броміди), препарати валеріани, препарати пустирника. Всі вони володіють помірною заспокійливою дією.

З солей брому найчастіше застосовують натрію бромід і калія бромід. Основна дія їх пов'язують з посиленням процесів гальмування в корі великого мозку. Ефект бромідів залежить від типу нервової системи і від її функціонального стану. В умовах експерименту було показано, що для отримання однакового ефекту твариною із слабким типом нервової системи необхідні менші дози, чим твариною з сильним типом нервової системи. Така ж залежність спостерігається і у людей. Найвиразніше виявляється дія бромідів при неврозах. Броміди володіють протиепілептичними властивостями, але значно поступаються по активності іншим препаратам, вживаним при епілепсії.

З травного тракту солі брому всмоктуються добре. Розподіляються в організмі аналогічно хлоридам (головним чином екстрацелюлярний). Виділяються в основному нирками протягом тривалого часу. Зниження змісту брому в плазмі крові на 50% відбувається приблизно через 12 днів. Сліди брому виявляються через місяць і більш. Окрім нирок, виведення бромідів здійснюється також кишечником, потовими і молочними залозами.

Застосовують броміди при неврозах, підвищеній дратівливості, безсоніце. Як протиепілептичні засоби вони використовуються дуже рідко (у випадку, якщо неефективні основні препарати або як один з компонентів при комбінованому лікуванні).

У зв'язку з повільним виведенням з організму броміди кумуліруют і можуть бути причиною хронічного отруєння – бромізма. Виявляється це загальною загальмованістю, апатією, порушенням пам'яті. Типові шкірні поразки (acne bromica). Дратівлива дія бромідів приводить до запалення слизистих оболонок, що супроводиться кашлем, нежиттю, кон'юнктивітом, проносами.

Лікування бромізма полягає в припиненні прийому солей брому і прискоренні виведення їх з організму. Екскрецію бромідів з сечею можна підвищити шляхом призначення великих кількостей натрію хлориду, рясного пиття, а також сечогінних засобів (салуретиків).

Широко використовують як заспокійливі засоби препарати валеріани (настій, настоянка, екстракт). Отримують їх з кореневища і коріння валеріани лікарською (Valeriana officinalis), які містять ефірне масло (ефір борнеола і ізовалеріянової кислоти), валеріанову кислоту, борнеол, органічні кислоти, деякі алкалоїди, дубильні речовини.

Седатівнимі властивостями володіють також препарати трави пустирника (настій, настоянка), що виготовляються з пустирника п'ятилопатевого (Leonurus quinquelobatus) і пустирника серцевого (Leomirus cardiaca). Вони містять ефірне масло, алкалоїди, сапоніни, дубильні речовини. По своїх властивостях і показаннях до застосування препарати трави пустирника аналогічні препаратам валеріани.

Психостимулятори

Психостимулятори підвищують настрій, здібність до сприйняття зовнішніх роздратувань, психомоторну активність. Вони зменшують відчуття втоми, підвищують фізичну і розумову працездатність (особенно при стомленні), тимчасово знижують потребу у сні.

Хімічно психостимулятори відносяться до наступних груп:.

Фенілалкиламіни – Фенамін

Похідні піперидину – Меріділ

Похідні сидноніміна – Сиднокарб

Метілксантіни – Кофеїн

Типовим психостимулятором є фенамін (амфетаміну сульфат). Хімічно він є фенілалкиламін, тобто аналогічний по структурі адреналіну і норадреналіну. До фенаміну цілком відноситься та характеристика, яка дана для всієї групи психостимулюючих речовин. Механізм збуджуючої дії фенаміну пояснюють його здатністю вивільняти з пресинаптичних закінчень норадреналін і дофамін. Катехоламіни, що виділилися, стимулюють відповідні рецептори, наявні в ЦНС. Крім того, фенамін, мабуть, декілька зменшує нейрональний захоплення норадреналіну і дофаміна.

Збуджуючий ефект фенаміну пов'язують в основному з його стимулюючим впливом на висхідну активуючу ретикулярну формацію стовбура головного мозку. На ЕЕГ це виявляється десинхрбнізацией біоелект - річеськой активності. Проте не виключено, що фенамін порушує нейрони кори великого мозку і безпосередньо. Крім того, фенамін стимулює окремі утворення лімбічеськой системи і пригноблює неостріатум.

На вироблення і здійснення умовних рефлексів фенамін в малих дозах робить сприятливий вплив, у великих дозах пригноблює їх. При цьому важливе значення має тип нервової системи.

Характерним для фенаміну є його вплив на харчовий центр, розташований в гіпоталамусі зто приводить до придушення відчуття голоду

Фенамін надає прямий стимулюючий вплив на центр дихання яке виявляється головним чином на тлі його пригноблення. В даному випадку фенамін виступає в ролі аналептіка.
фенамін діє не тільки на ЦНС, але і на периферичну іннервацію.
Він робить опосередкований стимулюючий вплив на α і β-aдpeнopeцeптopи.
Як вже наголошувалося, фенамін відноситься до адреноміметікам непрямої дії
(викликає вивільнення норадреналіну з варікозних потовщень адренергічних
волокон). Він надає і пряму дію на адренорецептори, але це
має другорядне значення. Адреноміметични властивості фенаміну виявляються в основному в підвищенні артеріального тиску. В цьому відношенні він поступається по активності адреналіну в 100 – 150 разів, але прессорний ефект значно триваліший. Вплив на інші гладком'язові органи аналогічно адреналіну, але виражено в невеликому ступені.