Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 3 )

Якщо препарат руйнується шлунковим соком або надає дратівливу дію на слизисту оболонку шлунку, то його призначають в спеціальних капсулах, які розчиняються тільки в тонкій кишці. Для пролонгації дії лікарських засобів застосовують капсули, наповнені мікрокапсулами з різною товщиною оболонок, з яких походить постійне виділення речовини.

Пов'язання з білками плазми крові і розподіл лікарських засобів

Лікарський препарат, потрапивши в кров, знаходиться в ній в двох фракціях: вільною і зв'язаною. Ліки зв'язуються, головним чином, з альбуміном, у меншій мірі – з кислими al-гликопротеидами, ліпопротєїнамі, гамма-глобулінамі і форменими елементами крові (еритроцитами). Під концентрацією ліків в плазмі крові розуміють суму вільною і пов'язаною з білками його фракцій. Особливо важливо обертати вніманієна пов'язання з білками плазми крові, якщо воно перевищує 70–80%, оскільки в деяких випадках даний показник може мінятися. Наприклад, пов'язання з білками може зменшуватися:

– при захворюваннях печінки, нирок, сепсисі, опіках, білковому голодуванні (зменшуєт-

ся синтез або збільшується втрата білка);

– при підвищенні в крові рівня білірубіну, залишкового азоту, жирних кислот
або одночасному введенні декількох препаратів (одні ліки витісняють інше із зв'язку з білком);

– у недоношених новонароджених, новонароджених і немолодих людей (онтогенетічеськи обумовлений низький рівень білка).

Зменшення зв'язаної фракції ліків на 10–20% приводить до збільшення вільної фракції на 50–100%, що має особливе значення при використанні препаратів з малою широтою терапевтичного діапазону. Має значення не тільки відсоток скріплення, але і ступінь спорідненості (афінітета) ксенобіотика до білка.

Пов'язання з білками плазми крові, поза сумнівом, робить вплив на розподіл лікарських засобів в організмі. У тканини і клітки поступає тільки вільна фракція, саме вона і надає фармакодінамічную дію. Проте на розподіл впливають і інші чинники: ступінь спорідненості до рецептора, співвідношення іонізованої і неіонізованої фракції речовини, наявність лігандінов (ендогенних речовин, що зв'язують ліки в клітках), відносна маса м'язової тканини, жиру, позаклітинної рідини, швидкість добової обмінюваної позаклітинної рідини, загальний вміст води в організмі.

Розподіл лікарського засобу з урахуванням всіх чинників, що впливають на цей процес, характеризується фармакокинетічним показником - об'ємом розподілу

Це – умовний об'єм рідини, необхідний для рівно мірного розподілу в нім лікарського засобу, що виявляється в терапевтичній концентрації в плазмі крові. У більшості керівництва і довідників при характеристиці ліків приводяться величини питомого об'єму розподілу (л/кг).

Якщо об'єм розподілу менше 0,5 л/кг, лікарський препарат знаходиться переважно в плазмі крові і в позаклітинній рідині, якщо більше - ліки розподілені у всій водній фазі і в маловаськулярізованних тканинах.

Якщо об'єм розподілу більше 1 л/кг, речовина переважно міститься в ліпідах, м'язах і інших тканинах. В цьому випадку застосування гемосорбциі при отруєнні марно.

Особливому правилу підкоряється проникнення ліків в мозок, через гематоенцефалічний бар'єр. Гематоенцефалічний барьер динамічно функціонуюча мембрана між кров'ю і мозком, регульована самим мозком. Через даний бар'єр існують наступні види транспорту:

– для глюкози, амінокислот виявлені спеціальні носії, що синтезуються ендотелієм;

– для інсуліну, трансферину – спеціальні рецептори, які їх захоплюють, а потім
інтерналізуются і звільняють ці речовини в інтерстиціальний простір мозку;

– при зіткненні білків плазми крові з поверхнею ендотеліальних кліток судин мозку відбувається конформаційна зміна білка і відщеплення пов'язаної з ним речовини.

Між клітками ендотелію капілярів гипофізарной і епіфізарних областей, серединного піднесення, хоріоїдального сплетення і acea postrema існують "водні пори", які можуть пропускати молекули, що мають масу до 30 000 дальтон.

О функції гематоенцефалічного бар'єру можна судити по наявності в крові спеціальних кислих білків. При деяких захворюваннях мозку (менінгіт, травма і тому подібне) проникність гематоенцефалічного бар'єру підвищена.

Елімінація лікарських засобів

Елімінація – видалення лікарської речовини з організму шляхом як біотрансформації, так і екскреції. Розрізняють пресистемную і системну елімінацію. Системна елімінація – видалення ксенобіотика після його попадання в системний кровотік.

Біотрансформація ліків може відбуватися в печінці, стінці кишечника, нирках і інших органах. Розрізняють два етапи біотрансформації, кожен з яких може мати і самостійне значення.

1 етап – несинтетичний (переважає катаболічний напрям реакцій), йде перебудова молекул субстрата. Ізлекарственних речовин шляхом окислення або, рідше, відновлення утворюються полярніші (а, означає, більш гідрофільні) і менш активніші метаболіти. Проїсходітето під впливом монооксигеназной системи, основними компонентами якої є цитохроми Р-450 і Р-В5, а також НАДФ (никотінамідаденіндінуклеотідфосфорілованний). Проте під впливом цієї системи з ряду ксенобіотиків можуть утворюватися високо реакційно-здатні речовини, зокрема епоксиди і азотвмісні оксиди, які при слабкості систем (епоксидгидраз, глутатіонпероксидаз), що знешкоджують їх, здатні взаємодіяти із структурнимії ферментними білками і ушкоджувати їх. Вони стають чужорідними для організму і на них починається вироблення антитіл (аутоагресія). Епоксиди азотвмісні оксиди та інші реакційно-здатні метаболіти можуть зв'язуватися і ушкоджувати мембрани кліток, порушать синтез нуклеїнових кислот, а, означає, викликати канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

2 етап – синтетичний (спрямованість анаболізму реакцій), утворення кон'югатов із
залишками різних кислот або інших з'єднань. Парні з'єднання, що утворилися, фармакологічно не активні і високополярни. Сульфатування здійснюється повною мірою вже до народження дитини; метилування – до кінця 1-го місяця життя; глюкуронідация – до кінця 2-го; з'єднання з цистеїном і глутатіоном – в 3 міс, з гліцином – в 6 міс.

Недостатнє функціонування одного шляху утворення парних з'єднань в деяких випадках може компенсуватися іншим. Із-за незрілості ферментних систем печінки в плазмі крові новонароджених і грудних дітей довше залишаються біотрансформації, що не піддалися, початкові жиророзчинні речовини, здатні проникати в тканини і викликати фармакологічні ефекти. Разом з тим, в печінці дітей цього віку можуть утворюватися інші (іноді активні) метаболіти, що не виявляються у дорослих (наприклад, теофілін перетворюється на кофеїн).

Лікарські препарати можуть впливати на швидкість біотрансформації в печінці, пригноблюючи її (індометацин, циметідін, аміназін, левоміцетин, еритроміцин, тетрациклін, новобіоцин, ПАСК і ін.) або прискорюючи (фенобарбітал, зіксорін, діфенілгидантоїн (діфенін), бутадіон, амідопірин, ріфампіцин, теофілін, ноксирон, хлордіазепоксид і ін.). Тривало призначаючи або комбінуючи лікарські препарати, необхідно враховувати таку можливість.

На біотрансформацію ліків впливає печінковий кровотік. Якщо препарати (ацетилсаліцилова кислота, імізін, ізадрін, лідокаїн, пропранолол (анапрілін), морфін, верапаміл) здатні швидко інактівіроваться, то при гострому гепатиті, коли швидкість кровотоку не понижена (і навіть може зростати), їх біотрансформація не міняється.

Вона зменшується при циротичному процесі, із збідненням кровотоку. Коли препарати (карбамазепін, діфенілгидантоїн (діфенін), варфарін, дигітоксин, аміназін, хинідін) поволі трансформуються в печінці, важливіша функція печінкових кліток, рівень активності ферментів яких знижувався при гепатиті.

Екскреція – видалення ксенобіотика з організму може бути здійснене печінкою, нирками, кишечником, легенями, залозами зовнішньої секреції. Головне значення мають печінку і нирки.

Печінка екскретує з жовчю як незмінені з'єднання, так і що утворилися в ній метаболіти. При цьому більшість речовин назад не всмоктуються і виводяться кишечником.

Проте глюкуроніди і деякі інші парні з'єднання, що виділяються з жовчю, можуть гидролізоваться кишковими або бактерійними ферментами; при цьому утворюються ліпідорастворіми речовини, які знов реабсорбіруются і потрапляють в кров, підтримуючи в ній і тканинах свою концентрацію, а потім знов екскретують з жовчю. Так здійснюється ентерогепатична циркуляція.

При печінковій недостатності коректування режиму до зірованія препаратів украй складне, тому на практиці вона проводиться емпірично, грунтуючись на клінічних ефектах. При неможливості модифікації дозування від препарату треба відмовлятися і шукати йому заміну.

Виведення ліків нирками складається з їх фільтрації, секреції і реабсорбції.

Фільтрація ліків в клубочках здійснюється пасивно. Молекулярна маса речовин не має бути більше 5–10 тис, вони не мають бути пов'язані з білками плазми крові.

Секреція – процесс активний (з витратою енергії за участю спеціальних транспортних систем), не залежний від пов'язання препаратів з білками плазми крові. Реабсорбція глюкози, амінокислот, катіонів і аніонів відбувається активно, а жиророзчинних речовин - пасивно. У дітей молодшого віку (до 3 років) ці процеси здійснюються повільнішим, ніж в більш старшому віці. Здібність нирок до виведення ліків шляхом фільтрації перевіряється по екскреції ендогенного креатиніну, оскільки обидва процеси відбуваються паралельно з однаковою швидкістю.

Фільтрація – основний механізм екскреції нирками ліків, не пов'язаних з білками плазми крові. У зв'язку з цим у фармакокінетиці елімінірующую функцію нирок оцінюють за швидкістю саме цього процесу.

При нирковій недостатності коректування режиму дозування здійснюють за допомогою розрахунку кліренсу ендогенного креатиніну (С/ кр). Кліренс – це гіпотетичний об'єм плазми крові, який повністю очищається від лікарського засобу за одиницю часу. У нормі кліренс ендогенного креатиніну складає 80–120 мл/хв.

Крім того, для визначення кліренсу ендогенного креатиніну існують спеціальні номограми. Вони складені сучетом рівня креатиніну в сироватці крові, маси тіла і зростання хворого.

Визначивши кліренс, лікар користується відповідними рекомендаціями по дозуванню або кратності призначення відповідного препарату.