Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 36 )

Як додаткові способи діагностики різних інфекцій може бути передбачене використання некультуральних методов: імунологічних (серологічні, визначення антигенів), молекулярно-генетичних і ін., проте вони не дозволяють визначити збудника і вивчити його чутливість до АБ і не можуть служити заміною класичного культурального методу мікробіологічної діагностики інфекційного процесу.

Спостереження за пацієнтами в КД АБ II фази слід продовжувати протягом достатнього періоду часу після закінчення терапії досліджуваним препаратом, щоб визначити остаточний клінічний і мікробіологічний результат лікування і провести адекватне виявлення можливих віддалених НЛР. По можливості результати терапії слід зіставляти з даними про чутливість визначених збудників до АБ і про розподіл антимікробного ЛП в різних тканинах і біологічних рідинах організму, зокрема з даними про концентрації АБ в осередку інфекції. У разі клінічної і / або мікробіологічної неефективності терапії необхідно звернути особливу увагу на можливість розвитку резістентності збудника до АБ в ході лікування.

КД III фази – це розширені контрольовані КД, головною метою яких служить оцінка ефективності і безпеки нового АБ в умовах, максимально наближених до клінічної практики. Ці КД проводять після того, як були отримані попередні докази ефективності нового АБ для отримання додаткової інформації про його ефективність і безпеку, необхідну для всеосяжної оцінки співвідношення користі і ризикі його клінічного застосування і адекватного повного опису досліджуваного препарату.

КД АБ III фази, як правило, включають велику кількість пацієнтів (від декількох сотень до декількох тисяч), страждаючих самими різними фоновими або безпосередньо пов'язаними з інфекцією, що вивчається, захворюваннями. Досліджувані пацієнти мають бути типовими для звичайної клінічної практики.

Всі пацієнти, включені в КД АБ III фази, мають бути в подальшому включені в аналіз даних популяції пацієнтів, що підлягають лікуванню (intent-to-treat - ITT). Протокол КД повинен містити чіткі вказівки на те, які дії слід зробити у разі неефективності досліджуваної терапії, а саме щодо виконання певних діагностичних досліджень, корекції антибактеріальної терапії (АБТ) або розкриття коди рандомізації, якщо це необхідно в клінічній ситуації, що склалася.

У всіх випадках, коли можливо, рекомендується проводити більш одного порівняльного рандомізованого КД АБ III фази при певній нозологічній формі інфекції. Це особливо важливо для небезпечних для життя інфекцій, таких як пневмонія, менінгіт, нейтропенічна лихоманка та ін. При інших інфекційних захворюваннях (наприклад, при стрептококовому тонзіллофарінгите або при гонококковому уретриті) може бути достатньо одного добре проведеного КД III фази, оскільки для даних захворювань існують добре перевірені стандарти ефективності і безпеки.

КД III фази є також дуже важливими для контролю за безпекою нових АБ і виявлення відносно рідко НЛР, що зустрічаються, а також вивчення лікарських взаємодій нового АБ з іншими ЛП, оскільки вони охоплюють відносно великі популяції пацієнтів з різними демографічними характеристиками в умовах, наближених до реальної клінічної практики.

КД IV фази проводять після того, як препарат дозволений для клінічного застосування по певному свідченню. По своїй організації ці дослідження зазвичай подібні КД III фази, проте ще наближеніші до умов реальної клінічної практики. Дослідження IV фази служать для оцінки клінічної ефективності АБ, вивчення окремих аспектів АБТ (наприклад, фармакоекономічних переваг певних режимів терапії), а також для виявлення НЛР або випадків лікарської взаємодії на великій і різнорідній популяції пацієнтів.

Коротка характеристика різних нозологічних форм інфекцій.

Кожна нозологічна форма інфекції характеризується своїми унікальними рисами, які залежать від природних властивостей їх збудників, локалізації інфекційного процесу, особливостей організму пацієнта і епідеміологічних особливостей. Бактерійні інфекції можуть бути класифіковані по місцю виникнення – позалікарняні і нозокоміальниє; по локалізації (інфекції верхніх дихальних шляхів – ВДШ, легенів, сечовивідних шляхів – СВШ, інтраабдомінальні інфекції, інфекції малого тазу, шкіри і м'яких тканин – КМТ, кісток і суглобів, центральної нервової системи – ЦНС і так далі); по особливостях організму пацієнта (інфекції у пацієнтів з імунодефіцитними станами – ІДС, у хворих цукровим діабетом – ЦД і так далі, за віком пацієнтів – інфекції новонароджених і ін.). Показання до проведення АБТ або антібіотікопрофілактіки певної нозологічної форми інфекції зазвичай визначаються локалізацією інфекційного процесу в організмі і його специфічними особливостями. Необхідно також відзначати тяжкість перебігу інфекційного захворювання і виділяти їх окремі стадії (наприклад, мікробну колонізацію, інвазію і диссеминованну форму інфекції, а також гостру і хронічну стадії захворювання). Пацієнти, що включаються в КД АБП, мають бути чітко стратифіковані по цих параметрах.

Характеристика основних груп ознак і симптомів різних нозологічних форм інфекцій

При всіх нозологічних формах інфекційних захворювань можна виділити декілька груп ознак і симптомів, використовуваних для постановки діагнозу.

Загальні симптоми: підвищення температури тіла, озноб і так звані симптоми інтоксикації: нездужання, загальна слабкість, пітливість, втрата апетиту, нудота, блювота, м'язові болі і тому подібне.

Специфічні симптоми: що дозволяють виявити ураження певного
органу: біль в грудній клітці, кашель з мокротою, задишка та ін. при пневмонії;
біль в поперековій області, дізурічни симптоми – при пієлонефриті і так далі.

Зміни крові: зазвичай лейкоцитоз, нейтрофілез, зрушення формули вліво, але
може бути і лейкопенія (при важкому перебігу бактерійної інфекції), уськорення ШОЕ, підвищення CRB, Фібриногену, зміни білкового складу – підвищення глобулінів, зменшення альбуміно-глобулінового співвідношення.

Результати додаткових методів дослідження: рентгенографії органів (пневмонія, остеомієліт), клінічних аналізів сечі (пієлонефрит), дослідження ліквору (менінгіт), ультразвукового дослідження (УЗІ), серологічних тестів і ін.

Результати бактеріологічного дослідження різних видів клінічного матеріалу: крові, харкотиння, сечі, раневого відокремлюваного, дозволяючі опреділити збудника інфекції і його чутливість in vitro до АБ.

Мікробіологічні дослідження нових антибактеріальних препаратів

Одним з найважливіших розділів КД нових АБП є проведення мікробіологічних досліджень як при початковій оцінці пацієнта, так і в ході і після завершення курсу лікування, необхідних для відбору пацієнтів в дослідження (підтвердження наявності бактерійної інфекції), для оцінки мікробіологічної ефективності і для проведення завершальної оцінки результату досліджуваної АБТ. Не дивлячись на те що вивчення антибактеріальної активності in vitro проводиться на доклінічному етапі розробки нових АБП, продовження мікробіологічних досліджень є обов'язковим в КД II–IV фаз для отримання даних про порівняльну мікробіологічну і загальну ефективність досліджуваного АБП і препарату порівняння і для реєстрації певного показання до застосування нового антибактеріального ЛП.

При плануванні КД нового АБП в певній країні / регіоні необхідно враховувати локальні епідеміологічні дані про поширеність певної нозологічної форми інфекції (у тому числі і про сезонні коливання захворюваності), етіологічну структуру найбільш поширених бактерійних збудників вказаної інфекції, чутливість збудників, що виділяються, до основних АБП, використовуваним для терапії даного захворювання. При цьому початкові мікробіологічні дані мають бути отримані з використанням методів мікробіологічної діагностики, що є загальноприйнятими в міжнародній лабораторній практиці.

При проведенні КД АБП слід передбачити єдині уніфіковані і стандартизовані методи огорожі клінічного матеріалу для мікробіологічного дослідження. Для цього необхідно до початку дослідження ознайомитися з правилами і процедурами узяття матеріалу в кожному центрі, що бере участь в клінічному дослідженні, і обговорити можливість зміни існуючої практики, якщо це потрібно за умовами протоколу КД.

У протоколі або в спеціальному керівництві по проведенню мікробіологічного дослідження, розробленому для певного КД, слід визначити: види клінічного матеріалу, придатного для проведення мікробіологічного дослідження в рамках КД, а також зразків, неприйнятних для цих цілей; тимчасові інтервали для проведення мікробіологічних досліджень в ході КД; правила і процедури узяття і транспортування клінічного матеріалу в мікробіологічну лабораторію; допустимі терміни і умови зберігання матеріалу і доставки його в лабораторію; необхідність використання і види транспортних середовищ і так далі. Всі вказані моменти можуть бути відбиті у вигляді єдиного або декількох окремих документів (письмових робочих інструкцій), що отримали назву «Стандартної операційної процедури» (СОП) по правилах узяття і транспортування клінічного матеріалу для мікробіологічних досліджень. Основою для створення подібних СОП-ов можуть послужити методичні вказівки «Техніка узяття і транспортування матеріалу в мікробіологічні (клінічній мікробіології) лабораторії». Мікробіологічні лабораторії, провідні мікробіологічні дослідження клінічного матеріалу в рамках клінічних досліджень, повинні працювати відповідно до принципів якісної лабораторної практики (Good Laboratory Practice – GLP). Основними вимогами, до мікробіологічних лабораторій, що беруть участь в КД нових АБП, є наступні:

– Наявність необхідних ліцензій, сертифікатів і акредитації на відповідні види діяльності,
дозволу на право роботи з мікроорганізмами різних груп патогенності;

– Проведення досліджень відповідно до нормативних документів (наказів, що діють,
методичних вказівок, санітарних норм і правил).

– Знання методик проведення мікробіологічних досліджень, загальноприйнятих в міжнародній
лабораторній практиці, наприклад, представлених в стандартах Інституту по клінічних лабораторних стандартах – CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), в документах усесвітньої організації охорони (ВООЗ) здоров'я.

– Наявність достатнього числа кваліфікованих співробітників для виконання необхідного
об'єму робіт і дотримання термінів виконання мікробіологічних досліджень в рамках КД.