Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 15 )

Місцевоанестезуючі речовини, потрап­ляючи до системного кровообігу, вплива­ють на функції інших систем організ­му: стимулюють центральну нервову сис­тему, викликають неспокій, тремор, а в ток­сичних дозах — судоми, після чого може розвиватися депресія, навіть смерть внас­лідок пригнічення дихання. Кардіодепресивний ефект місцевих анестетиків зумов­лений зниженням збудливості і сповіль­ненням провідності у міокарді - зменшу­ється частота і сила скорочень серця. Так, новокаїнамід і лідокаїну гідрохлорид за­стосовують у клініці як активні антиаритмічні засоби. Місцеві анестетики (крім кокаїну) викликають артеріальну гіпотензію головним чином за рахунок прямої дії на стінку судин, а також шляхом блокади судино-звужувального ефекту норадреналіну, ангіотензину, простагландинів. Спазмолітичний ефект препаратів зумовлений їх впливом на гладкі м'язи внутрішніх органів. У великих дозах місцеві анестетики викликають нервово-м'язову блокаду.

Засоби для наркозу, снодійні, транквілізатори, невролептики і наркотнчі анальгетики посилюють дію місцевих анестетиків (потенціювання — фармакологічний синергізм), а стимулятори нервові системи, навпаки, зменшують.

Похідні параамінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїн) знижують протимікробну активність сульфаіламідних препаратів.

Антихолінестеразні засоби підвіщують анестезуючу дію новокаїну, сповільнюючи руйнування його псевдохолінестеразою плазми крові.

Адреналін і адренорецептори

Адреналін є природним гормоном, який утворюється метилюванням норадреналіну і депонується у хромафінних клі­тинах надниркових залоз. Він діє на α- і β-адренорепептори, виявляючи більшу спо­рідненість з α2-, β2 і βз-адренорецепторами, порівняно з α1- і β1 - адренорецепторами.

Фармакокінетика адреналіну схожа з фармакокінетикою норадреналіну. Його кардіовазотрппна дія при під­шкірному введенні у дозі 1 мг (дорослому) триває близьго 15 хв. Метаболічні ефек­ти адреналіну тривають близько 30 хв і більше.

Фармакодинаміка. Активуючи α-адренорецептори. адреналін викликає влас­тиві катехоламінам α-адреноміметнчні ефекти: звуження артеріол і венул, підви­щення системного артеріального і цент­рального венозного тиску, розширення зі­ниць, зниження внутрішньоочного тиску, скорочення гладкої мускулатури капсули і трабекул селезінки і матки. Адреналін пригнічує перистальтику кишок і розслаб­лює мускулатуру стінки шлунка, збільшу­ючи проникність для К+ мембран глад­ких м'язів цих органів (α2-ефект), але під­вищує тонус м'язів-стискачів: воротаря, за­гальної жовчної протоки (Одді), клубово-сліпокишкової заслони і чоловічого сечів­ника (α1-ефекти).

Системний артеріальний тиск адрена­лін збільшує внаслідок зростання не лише тонуса судин, а й хвилинного об'єму крові. Це зумовлено активуванням β1-адренорецепторів серця з наступним збільшенням частоти і сили його скорочень, пришвид­шенням серцевої провідності і підвищен­ням збудливості міокарда. У зв'язку із зростанням збудливості та автоматизму серця адреналін може провокувати або викликати тахіаритмію. Він ефективно розширює бронхи (β2-ефект), помітно впливає на метаболізм вуглеводів і жирів активує α1- і β1 - адренорецептори гепатоцитів, посилюючи таким чином гідроліз глікогену з наступним утворенням гексозо-1-фосфату і біотрансформацією його на глюкозу, яка надходить у кров і спричинює гіперглікемію. Адреналін гальмує інкрецію інсуліну β-ендокриноцитами (інсуліноцитами) панкреатичних острівців (α2-ефект), що також сприяє гіперглікемії. Зумовлене адреналіном посилення глікогенолізу в скелетних м'язах супроводжується утворенням молочної кислоти і лактацидемією (β2-ефект). У серці через β1-адренорецептори, а в клітинах жирової тканини активуванням β3-адренорецепторів адреналін стимулює ліполіз, внаслідок чого в крові зростає вміст вільних жирних кислот.

До адреноміметичних засобів непрямої дії належать ефедрин, тирамін

Фармакокінетика. Ефедрин швид­ко і повністю абсорбується у травному ка­налі, проте дія його настає повільно (порі­вняно з адреноміметиками прямої дії), навіть після внутрішньовенного введення препарату. Оскільки ефедрин не інактивуеться МАО, його адреноміметичні ефекти зберігаються протягом 4-6 год. Ефедрин виводиться з організму нирками, переважно (70 %) в незміненому вигляді. Тривалість Т1/2 в крові близько 4 год.

Фармакодинаміка. Позбавле­ний на відміну від катехоламінів (адреналіну, норадреналіну, дофаміну), фенолових гідроксилів, ефедрин майже не реагує безпосередньо з адренорецепторами клітин виконавчих органів. Він діє переважно на пресинаптичному рівні. Ефедрин переноситься транслоказою пресинаптичних мембран до нервових закінчень адренергічних аксонів і витискає норадреналін із позапухирцевих депо.

Звільний ефедрином медіатор виходит, за градієнтом концентрації, за межі пухирців, проникає в синаптичні щілини і, взаємодіючи з адренорецепторами постсинапт­ичних мембран, активує їх. Таким чином ефедрин збуджує адренорецептори не прямо, а опосередковано через медіатор норадреналін, який під його впливом вільняеться із пресинаптичних пухирців. Ефедрин викликає ефекти, що виникають внаслідок стимуляції симпатичних нервів: скорочення м'яза — звужувача і розширювача зіниці і мідріаз, прискорення і збільшення сили скорочень серця, скорочення гладком'язових волокон капсули і трабекул селезінки, звуження артеріальних та венозних судин і зростання системного артеріального та центрального венозного тиску, розширення бронхів. На обмін вуглеводів і ліпідів ефедрин не впливає. Проникаючи крізь гематоенцефалічний бар'єр і полегшуючи функціонування катехоламіноергічних систем мозку, ефедрин збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії. Проте психостимулюючий вплив властивий найбільшою мірою іншому адреноміметикові непрямої дії – фенаміну. Показання: Ефедрин застосовують для профілактики колапсу під час спиномозкової анестезії, для лікування хворих з бронхоспастичними станами, зокрема хворих на бронхіальну астму, при алергічних реакціях негайного типу як антилібератор гістаміну, місцево при носових кровотечах і риніті. В останньому випад­ку ефедрин, звужуючи артеріоли слизової оболонки носа, зменшує наповнення кро­в'ю капілярів і утворення ексудату.

Побічна дія. Повторне і часте за­стосування ефедрину призводить до ви­черпання запасів медіатора в адренергіч­них невронах і ослаблення його ефектів, Феномен тахіфілаксії обмежує викорис­тання цього лікарського засобу. При сис­тематичному застосуванні до ефедрину виникає психічна залежність.

α-Адренорецептори ( α-адреноміметики)

Переважною дією на α-адренорецептори володіє мезатон (фенілефріна гидрохлорід). По хімічній будові він також відноситься до фенілалкиламінам. Разом з прямою дією у мезатона відмічена і деяка опосередкована дія на адренорецептори (у незначному ступені сприяє виділенню з пресинаптичних закінчень норадреналіну).

Аналогічно норадреналіну мезатон в основному впливає на серцево-судинну систему. Підвищує артеріальний тиск (при внутрішньовенному введенні протягом 20 хв, при підшкірному – 40 – 50 хв), викликає рефлекторну брадикардію. Безпосередньо на серці практично не діє. Робить незначний стимулюючий вплив на ЦНС. На відміну від норадреналіну мезатон стійкіший.

Показання до застосування схожі з такими для норадреналіну. Мезатон використовується як прессорного засіб. Крім того, його призначають місцево при ринітах. Можливе поєднання з анестетікамі. Мезатон показаний також при лікуванні відкритовугільної форми глаукоми.

По хімічній будові α2-адреноміметік нафтизин (нафазоліна нітрат, санорін) істотно відрізняється від норадреналіну і мезатона. Це похідне імідазоліна. Нафтизин в порівнянні з норадреналіном і мезатоном викликає триваліший судинозвужувальний ефект. На ЦНС робить пригноблюючий вплив. Застосовують його місцево при ринітах.

Аналогічним нафтизину препаратом є галазолін (ксилометазолін). Хімічно він також відноситься до похідних імідазоліна. Застосовують його місцево при гострих ринітах. Надає деяку дратівливу дію.

β- Адреноміметіки (β-адренорецепторі)

До β-адреноміметікам відноситься засіб з групи фенілалкиламінов – ізадрін (ізопреналіна гидрохлорід, ізупрел, новодрін, еуспіран. Робить прямий стимулюючий вплив на β-адренорецептори. Ізадрин порушує β1- и β2-адренорецептори. Основні ефекти ізадріна пов'язані з впливом на серце і гладкі м'язи. Стимулюючи β1-адренорецептори серця, ізадрін збільшує силу і частоту серцевих скорочень. Тиск систоли при цьому підвищується. Разом з тим препарат порушує і β2-адренорецептори судин (особливо судин скелетних м'язів). В результаті тиск діастоли знижується. Середній артеріальний тиск також знижується. Ізадрин полегшує атріовентрикулярну провідність, підвищує автоматизм серця. Ізадрин ефективно знижує тонус бронхів (при інгаляції викликає швидкий бронхолітічний ефект, що зберігається до 1 год), зменшує тонус м'язів шлунково-кишкового тракту, а також розслабляє інші гладкі м'язи, що мають β2-адренорецептори.

Ізадрин стимулює ЦНС. На обмін речовин діє аналогічно адреналіну, але гіперглікемія виражена менше.

Застосовують ізадрін при бронхоспазмах (вводять головним чином інгаляційно у вигляді аерозолів), а також при атріовентрикулярному блоці (сублінгвально).

Небажані ефекти: тахікардія, іноді серцеві аритмії, тремор, Головний біль.

Враховуючи ряд побічних ефектів (особливо тахиарітмію), що виникають при використанні ізадріна при бронхіальній астмі і пов'язаних з β1-адреноміметічним дією, були синтезовані препарати з переважним впливом на β2-адренорецептори. До них відносяться салбутамол султанол), тербуталін (бріканіл), фенотерол (беротек, партусистен).

Адренорецептори ефективні при вживанні і в порівнянні з ізадріном дія їх зберігається триваліший час (особливо тербуталіна). Застосовують вказані препарати як бронхолітічни засоби, а також для зниження скоротливої активності міометрія.

Кардіотонічні β1-адренорецептори – добутамін (добутрекс, інотрекс).

Адреноблокатори

Адреноблокатори сприяють розширенню кровоносних судин (знижується тонус гладких м'язів). До синтетичних препаратів, блокуючим α1 и α2-адренорецептори, відносяться Фентоламін і тропафен.