Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 33 )

Тривалість дії β2-агоністов безпосередньо пов'язана з розміром молекули і її хімічними властивостями – сальбутамол має невелику довжину і гідрофільні властивості, з чим пов'язаний швидкий початок дії, проте тривалість дії складає 4–6 год, оскільки він швидко вимивається з рецептора. Формотерол – помірно ліпофільний препарат, швидкість настання ефекту складає декілька хвилин, а тривалість дії зростає до 12 год. Тривалість дії залежить від концентрації формотерола. Інший препарат тривалої дії, сальметерол, є довгою молекулою, що в 10000 разів перевершує по ліпофільності сальбутамол, тому цей препарат відразу депонується в мембрані клітин, у зв'язку з чим ефект наступає через 30 хв, відсутній дозозавісимость і тривалість дії складає >12 год. β2-агоністи за тривалістю дії можна розташувати в наступному порядку: сальметерол > формотерол > сальбутамол > тербуталін > фенотерол. Особливістю тривалодіючих β2-агоністов є здатність інгібувати вивільнення гистаміна, лейкотрієнів і простагландінов з кліток запалення, що забезпечує антиалергічний ефект. Крім того, вони здатні зменшувати проникність судинної стінки. Вказані ефекти визначають деякий протизапальний механізм дії, знижують гіпереактивність бронхів і наближають їх до базисних препаратів.

Таблиця 3

Селективність за відношенню до рецепторів β2-агонистів:

Р-Агонисти	β1-Рецептори	β2-Рецептори	Селективність β2 / β1
Сальбутамол	14%	86%	1375
Фенотерол	100%	100%	120
Формотерол	100%	100%	400
Сальметерол	4%	63%	8500

Інгаляційні кортикостероїди (ІНГКС)

Бронхіальна астма (БА) і хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОБЛ) належать до найбільш поширених захворювань. Епідеміологічні дослідження свідчать, що в загальній популяції бронхіальна астма зустрічається більш ніж в 5%. Що стосується ХОБЛ, за даними ВООЗ, від цього захворювання в світі страждають 600 мільйонів чоловік і до 2020 р. число хворих подвоїться. У структурі смертності ХОБЛ займає четверте місце, поступаючись лише серцево-судинним і онкологічним захворюванням. Показово, що майже третина померлих від ХОБЛ складають з осіб працездатного віку. Таким чином, лікування бронхіальної астми і хронічної обструктивної хвороби легенів є проблемою зростаючого значення. Основною метою терапії БА і ХОБЛ є поліпшення якості життя хворого за рахунок запобігання загостренням, забезпечення нормальної функції легенів, підтримки нормального рівня фізичної активності, виключення побічної дії лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні.

У завдання справжніх методичних вказівок входить уніфікація фармакодінамічних досліджень інгаляційних глюкокортікостероїдов (ІНГКС), що використовуються в терапії БА і ХОБЛ. На сьогоднішній день перевага віддається призначенню ІНГКС із-за створення високих концентрацій в бронхах і відсутності або зведення до мінімуму системних побічних ефектів. До основних препаратів ІНГКС відносять наступні: беклометазона діпропіонат, будесонід, тріамсинолона ацетонід, флунізолід і флутіказона пропіонат, широко використовувані в світовій пульмонологічній практиці і такі, що володіють високою ефективністю.

Протизапальний механізм ІНГКС пов'язаний з дією, що інгібує, на клітини запалення і їх медіатори. ІНГКС роблять вплив на всі стадії запалення, незалежно від його природи. ІНГКС регулюють транскрипцію генів кліток-мішеней, збільшують синтез протизапальних білків, знижують синтез антизапальних цитокінів (інтерлейкинов-4,5,6,8, ТНФ-альфа), гальмують синтез або зниження IgE-зависимого виходу медіаторів запалення, знижують виживаність еозинофілів і утворення колоній гранулоцитів і макрофагів, підвищують активність нейтральної эндопептидази – фермента, руйнівного медіатори запалення, пригнічують реакцію гіперчутливості сповільненого типу, стабілізують мембрани огрядних клітин, зменшують проникність судин, пригноблюють проліферацію фібробластів і зменшують синтез колагену. ІНГКС здатні поліпшити функцію β2-адренорецепторов як шляхом синтезу нових рецепторів, так і підвищенням їх чутливості, а також гальмують М-холінергичную стимуляцію за рахунок зниження кількості і ефективності цГМФ.

У клінічній практиці ефективність і безпека визначається велічиной терапевтичного індексу, що є відношенням вираженості клінічних (бажаних) і системних (небажаних) ефектів або їх селективністю по відношенню до дихальних шляхів. Таким чином, бажані ефекти ІНГКС досягаються місцевою дією лікарського засобу на глюкокортікоїдни рецептори, а небажані є результатом системної дії препаратів на всі глюкокортікостероїдни рецептори організму. При високому терапевтичному індексі слід чекати краще співвідношення вигода – ризик. Зі всіх ІНГКС будесонід має найбільш сприятливий терапевтичний індекс, що пов'язане з його високою спорідненістю до глюкокортікоїдним рецепторів і прискореним метаболізмом після системної абсорбції в легенях і кишечнику.

Відмінності ІНГКС по біодоступності – в таблиці 4.

Таблиця 4

Порівняльна активність ІНГКС

Препарат	Біодоступність
Флунизолід	21%
Тріамцинолон ацетонід	22,5%
Беклометазон дипропіонат	20%
Будесонід	11%
Флютиказон пропіонат	1%

Деякі ІНГКС мають невисоку біодоступність, але і протизапальна активність їх невелика (флунізолід), інші володіють високою протизапальною активністю, але і біодоступність їх також велика (беклометазон), найдосконалішим є флютіказон, що володіє низькою біодоступністю і високою протизапальною активністю (у 2 рази більшою в порівнянні з беклометазоном) (див. таблицю 2).

Таблиця 5

Розрахункові еквівалентні дози ІНГКС

Препарати	Дози (мкг)
низькі	середні	високі
Флунизолід	500-1000	1000-2000	>2000
Тріамцинолон ацетонід	500-1000	1000-2000	>2000
Беклометазон дипропіонат	200-500	500-1000	>1000
Будесонід	200-400	400-800	>800
Флютиказон пропіонат	100-250	250-500	>500

Кількість ІНГКС, що доставляється в дихальні шляхи, залежить не тільки від самого препарату і його дози, але і від типу інгалятора, що використовується для доставки водного розчину або сухої пудри, наявності фреону, об'єму використовуваного спейсера і техніка виконання інгаляції пацієнтом. Погана техніка інгаліровання впливає на доставку дози, зменшуючи легеневу біодоступність, викликаючи незадовільну відповідь на лікування і зниження комплаєнтності. Для ІНГКС (аерозольна форма) встановлено, що 10–20% препарату потрапляє в легені, а близько 80% залишається в порожнині рота, проковтнувся і після абсорбції потрапляє в печінковий кровотік, де велика частина інактівуєтся. У системний кровотік потрапляють вже неактивні метаболіти (виключення беклометазона 17 монопропіонат – активний метаболіт будесоніда) і незначна кількість незміненого препарату. Системна біодоступність ІНГКС украй низка. Частина препарату, що потрапляє в дихальні шляхи, поступає в легеневий кровотік, що представляє легеневу біодоступність, що надає системні ефекти (особливо при призначенні високих доз ІНГКС). В даному випадку має значення тип використовуваного інгалятора, оскільки при застосуванні порошкових інгаляторів за допомогою турбухалера відкладення лікарського препарату збільшується в 2 рази в порівнянні з аерозольними формами в еквівалентній дозі. Показана значна перевага місцевої легеневої абсорбції над системною оральною при використанні препаратів без фреону. Необхідно також враховувати, що у пацієнтів існує різна чутливість до ІНГКС. Спейсери і подібні до них насадки для аерозольних інгаляторів усувають проблему синхронізації вдиху і звільнення дози, зменшують затримку препарату в гортані, збільшують доставку в легені, знижують частоту і тяжкість орофарінгеального кандидозу, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову супресію, підвищують протизапальну ефективність. Для інгалірованія сухої пудри сконструйовані спеціальні пристосування: ротохалер, турбухалер, спінхалер, діськхалер. Ці прилади мають переваги в порівнянні з аерозольним інгалятором, оскільки активізуються диханням за рахунок максимальної швидкості вдиху, що усуває проблему координації вдиху із звільненням дози препарату, за відсутності токсичного ефекту пропелента.

У сучасному керівництві по терапії БА і ХОБЛ рекомендоване приєднання β2-адреноміметиков тривалої дії (сальметерола або формотерола) до ІНГКС, що значно ефективніше, ніж подвоєння дози ІНГКС.

Лабораторні дослідження кортикостероїдів

Зміна лабораторних показників сечі не характерна для бронхообструктівних
захворювань і виникає зазвичай при супутніх захворюваннях. Проте желателен
контроль рівня кортизолу в добовій сечі при тривалому використанні
великих доз ІНГКС.

Біохімічне дослідження крові. У лабораторній діагностиці найбільш застосовани
проби, що відображають стан білкового, мінерального, вуглеводного і ін. відов
обміну – це вміст в крові загального білка, калія, натрію, глюкози, амінотрансфераз. Слід також контролювати рівень кортизолу при тривалому використанні великих доз ІНГКС.