Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 6 )

Основою вибірковості дії є афінент речовини до рецептора, а також загальною структурною організацією речовини, найбільш адекватною для взаємодії з даними рецепторами, тобто їх комплементарністю. Нерідко термін «виборчу дію» з повною підставою замінюють на «переважну дію», оскільки абсолютної вибірковості дії речовин практично не існує.

Взаємодія агоністів з рецепторами супроводиться різноманітними ефектами. Вони можуть бути пов'язані із зміною іонній проникності, включенням так званих вторинних передавачів або зміною транскрипції ДНК.

До вторинних передавачів відносять всі проміжні з'єднання, які беруть участь в інтрацеллюлярних процесах, що відбуваються від моменту активації рецептора до у відповідь реакції клітки. Це цАМФ, цГМФ, інозитолу тріфосфат, діацилгліцерол, Са²+, Са²+ – кальмодулін і ін. Нерідко в каскаді цих внутріклітинних процесів бере участь ряд «вторинних передавачів». Так, м-холіноміметіки стимулюють м-холінорецептори судин, що приводить до вивільнення ендотеліального релаксуючого чинника (ЕРЧ). Останній, стимулюючій цитозольную гуанілатциклазу, підвищує зміст цГМФ. Таким чином, в цьому ланцюзі беруть участь «вторинні передавачі» ЕРЧ і цГМФ.

Очевидно, що фармакологічна регуляція клітинних функцій може здійснюватися через вторинні передавачі. Найчастіше це пов'язано з первинним впливом речовин на рецептори. Наприклад, так діють β-адреноміметіки, що підвищують вміст в клітці цамф. Разом з тим можна безпосередньо впливати на внутріклітинні ферменти, які регулюють зміст того або іншого вторинного передавача. Так, метілксантіни пригноблюють фосфодіестеразу, гідролізуючу цАМФ. Нітрогліцерин діє на цитозольную гуанілатциклазу і підвищує концентрацію цгмф. Мішенню для дії речовин можуть бути також G-білки (білки, що зв'язують гуаніновиє нуклеотіди). Проте лікарських засобів такого типу немає.

Властивості лікарських засобів в значній мірі обумовлені їх хімічною будовою, наявністю функціонально активних угрупувань, формою і розміром їх молекул. Для ефективної взаємодії речовини з рецептором необхідні така структура лікарського засобу, яка забезпечує найбільш тісний контакт його з рецептором. Від ступеня зближення речовини з рецептором залежить міцність міжмолекулярних зв'язків. Так, відомо, що при іонному зв'язку електростатичні сили тяжіння двох різнойменних зарядів назад пропорційні квадрату відстані між ними, а ван-дер-ваальсови сили-обратно пропорційні 6–7-у ступеню відстані.

Для взаємодії речовини з рецептором особливо важлива їх просторова відповідність, тобто комплементарність. Це підтверджується відмінностями в активності стереоізомерів. Так, по впливу на артеріальний тиск D (+) – адреналін значно поступається по активності L (–) – адреналіну. Відрізняються ці з'єднання просторовим розташуванням структурних елементів молекули, що має вирішальне значення для їх взаємодії з адренорецепторами.

Якщо речовина має декілька функціонально активних угрупувань, то необхідно враховувати відстань між ними. Так, у ряді біс-четвертічних амонієвих з'єднань (CНз)з N+ – (СН2)n – N+ (CНз)з × 2Х - для гангліоблокуючої дії оптимально n = 6, а для блоку нервово-м'язової передачі – n = 10 і 18. Це свідчить про певну відстань між аніонними структурами н-холінорецепторов, з якими відбувається іонний зв'язок четвертинних атомів азоту.

Комбінації різних лікарських засобів нерідко використовують для посилення або поєднання ефектів, корисних для медичної практики. Наприклад, застосовуючи деякі психотропні засоби спільно з наркотичними анальгетиками, можна різко підвищити знеболюючу дію останніх. Є препарати, що містять антибактеріальні або протигрибкові засоби із стероїдними протизапальними речовинами, що також належить до доцільних комбінацій. Такі прикладів немало. Разом з тим при поєднанні речовин може виникати і несприятлива взаємодія, яка позначається як несумісність лікарських засобів. Виявляється несумісність ослабленням, повною втратою або зміною характеру фармакотерапевтічеського ефекту або посиленням побічної або токсичної дії. Це може відбуватися при сумісному застосуванні два і більш лікарських засобів (так звана фармакологічна несумісність). Наприклад, несумісність лікарських засобів може бути причиною кровотеч, гіпоглікемічної коми, судом, гіпертензивного кризу, панцитопенії і ін. Несумісність можлива також при виготовленні і зберіганні комбінованих препаратів { фармацевтична несумісність).

Фармакологічна взаємодія

Фармакологічна взаємодія пов'язана з тим, що одна речовина міняє фармакокінетику або (и) фармакодинаміку іншого компоненту суміші. Фармакокинетічеський тип взаємодії може бути пов'язаний з порушенням всмоктування, біотрансформації, транспорту, депонування і виведення одного з речовин. Фармакодінамічеський тип взаємодії є результатом прямої або непрямої взаємодії речовин на рівні рецепторів, кліток, ферментів, органів або фізіологічних систем. При цьому основний ефект може змінюватися кількісно (усилівать-ослабляться) або якісно. Крім того, можлива хімічна і физико-хімічна взаємодія речовин при їх сумісному застосуванні.

Фармакокинетичний тип взаємодії може проявляться вже на етапі всмоктування речовин, яке може ізменяться. Так, в травному тракті можливі скріплення речовин
ербірующимі засобами (активованим вугіллям, білою глиною) або
іонообмінними смолами (наприклад, гиполіпідемічним засобом холеяраміном), утворення неактивних хелатних з'єднань або комплексонов (зокрема, за таким принципом взаємодіють антибіотики груп – тетрацикліну з іонами заліза, кальцію, магнію). Всі ці варіанти взаємодії перешкоджають всмоктуванню лікарських засобів і відповідно зменшують їх фармакотерапевтичні ефекти. Для всмоктування
речовин з травного тракту істотне значення має рН середовища. Так, змінюючи реакцію травних соків, маєть певно вплинути на швидкість і повноту абсорбції слабокислих і слаболужних з'єднань. Раніше було відмічено, що при зниженні ступеня
іонізації таких речовин підвищується їх ліпофільность, що сприяє
всмоктуванню.

Зміна перистальтики травного тракту також позначається на всмоктуванні речовин. Так, підвищення холіноміметікамі перистальтики кишечника знижує всмоктування серцевого глікозиду дігоксина, тоді як холіноблокатор атропін, що зменшує перистальтику, сприяє абсорбції дігоксина. Крім того, відомі приклади взаємодії речовин на рівні їх транспорту через слизову оболонку кишечника (наприклад, барбітурати зменшують всмоктування протигрибкового засобу грізеофульвіна.

Пригноблення активності ферментів також може впливати на всмоктування. Так, протиепілептичний препарат діфенін інгібірує фолатдекон'югазу порушує всмоктування фолієвой кислоти з харчових продуктів. В результаті розвивається недостатність фолієвой кислоти.

Реабсорбція в ниркових канальцях слабокислих і слаболужних з'єднань залежить від значень рН первинної сечі. Змінюючи її реакцію, можна підвищити або знизити ступінь іонізації речовини. Чим менше ступінь іонізації речовини, тим вище за нього ліпофільность і тим інтенсивніше протікає його реабсорбція в ниркових канальцях. Природно, що більш іонізовані речовини погано реабсорбіруются і більшою мірою виділяються з сечею. Для «підлуговування» сечі використовують натрію гідрокарбонат, а для «подкисленія» – аммонія хлорид (є і інші препарати з такою дією). При комбінованому застосуванні лікарських засобів може порушуватися їх секреція в ниркових канальцях. Так, пробенецид пригноблює секрецію пеницилінов в ниркових канальцях і тим самим пролонгує їх антибактеріальну дію.

Слід мати на увазі, що при взаємодії речовин їх фармакокінетика може змінюватися на декількох етапах одночасно (наприклад, барбітурати впливають на всмоктування, транспорт і біотрансформацію неодікумаріна).

Фармакодінамічний тип взаємодії відображає така взаємодія речовин, яка заснована на особливостях їх фармакодинаміки. Якщо взаємодія здійснюється на рівні рецепторів, то воно в основному стосується агоністів і антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одне з'єднання може підсилювати або послаблювати дію іншого. У разі синергізму взаємодія речовин супроводиться посиленням кінцевого ефекту. Синергізм лікарських засобів може виявлятися простим підсумовуванням або потенціюванням ефектів. Підсумовуваний (аддитивний) ефект спостерігається при простому складанні ефектів кожного з компонентів (наприклад, так взаємодіють засоби для наркозу). Якщо при введенні двох речовин загальний ефект перевищує (іноді значно) суму ефектів обох речовин, то це свідчить про потенціювання (наприклад, нейролептіки потенціюють дію засобів для наркозу).

Синергізм може бути прямим (якщо обидва з'єднання діють на один субстрат) або непрямий (при різній локалізації їх дії).

Здатність однієї речовини в тому або іншому ступені зменшувати ефект іншого називають антагонізмом. По аналогії з синергізмом виділяють прямий або непрямий антагонізм (про характер взаємодії на рівні рецепторів).

Крім того, виділяють так звані синергоантагонізм, при якому одні ефекти комбінованих речовин посилюються, а інші ослабляються. Так, на тлі дії α-адреноблокаторов стимулююча дія адреналіну на β-адренорецептори судин зменшується, а на β-адренорецептори стає більш вираженим.

Хімічна і физико-хімічна взаємодія речовин в середовищах організму найчастіше використовується при передозуванні або гострому отруєнні лікарськими засобами. Так, вже була згадана здатність адсорбуючих засобів утрудняти всмоктування речовин з травного тракту. При передозуванні антикоагулянта гепарину призначають його антідот-протаміна сульфат, який інактівіруєт гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним. Це приклади физико-хімічної взаємодії.

Ілюстрацією хімічної взаємодії є утворення комплексонов. Так, іони кальцію зв'язує дінатрієвая сіль етилендіамінтетраоцетової кислоти (Трилон Б; Nа2 ЕДТО); іони свинцю, ртуті, кадмію, кобальту, урана-тетацин-кальций (СаNa2 ЕДТО); іони міді, ртуті, свинцю, заліза, кальция-пеніциламін.

Таким чином, можливості фармакологічної взаємодії речовин вельми різноманітні.

Лікі, що знижують чутливість закінчень аферентних нервів

До цієї групи відносять анестезуючі, терпкі, обволікаючі і адсорбуючі засоби. Пригноблюючий вплив на чутливі нервові закінчення роблять також ненаркотичні анальгетики і нестероїдні протизапальні засоби.