Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 25 )

З блокадою дофамінових рецепторів зв'язаний також ряд інших ефектів антипсихотичних засобів. Седатівна дія антипсихотичних засобів, мабуть, частково пов'язано з їх впливом на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку. Антипсихотичні засоби усувають

реакцію активації ЕЕГ на зовнішні роздратування, мало впливаючи на збудливість нейронів ретикулярної формації при їх прямому електричному роздратуванні. Показано, що при
іонофоретичном нанесенні ряду антипсихотичних засобів на нейрони ретикулярної формації стовбура головного мозку зменшується або утрачивается їх чутливість до збуджуючої дії норадреналіну. Очевідно, блокуючи адренергічні рецептори, антипсихотичні засоби пригноблюють передачу нервових імпульсів з колатералей специфічних аферентних
шляхів на нейрони ретикулярної формації. Мабуть, в седатівном ефекте важливу роль грає також їх вплив на лімбічную систему і гипоталамус.

На ЕЕГ седатівна дія антипсихотичних засобів виявляється виникненням високовольтних повільних коливань (результат синхронізациі ЕЕГ).

Окрім блокування рецепторів, чутливих до дофаміну і норадреналіну, антипсихотичні засоби, мабуть, порушують вивільнення цих біогенних амінів і їх зворотне нейрональне захоплення.

Для деяких антипсихотичних засобів (наприклад, похідних фенотіазіна) в розвитку психотропних ефектів може мати значення їх блокирующий вплив на серотонінови рецептори і м-холінорецентори головного мозку. Антипсихотичні засоби за хімічній будові відносяться до наступних груп.

1. Похідні фенотіазіна: Аміназін, Трифтазин, Етаперазін, Фторфеназін.

2. Похідні тіоксантена: Хлорпротиксен.

3. Похідні бутірофенона: Галоперидол.

4. Бензамиди: Сульпірид.

Найбільш типовим представником похідних фенотіазіна є аміназін (хлорпромазину гидрохлорід, ларгактіл, плегомазін, хлоразін, фенактіл, пропафенін).

Аміназін має широкий спектр дії. Препарат надає виражений вплив на центральну нервову систему, а також на періферічную іннервацію, виконавські органи та обмін речовин. Вплив на ЦНС виявляється у ряді ефектів. Так, для аміназіна як одного
з основних представників даної групи характерна антипсихотична і седатівна дія, а також здатність викликати екстрапірамідні розлади (при тривалому застосуванні). У великих дозах аміназін викликає гіпнотичний ефект: наступає поверхневий сон. Типовим для аміназіна є зниження рухової активності (міорелаксируюча дія). Зв'язано це з пригнобленням супраспінальной регуляції м'язового тонусу. Зокрема, аміназін зменшує або повністю усуває низхідні полегшуючі впливи ретикулярної формації на спінальни рефлекси. Безпосередньо на спинний мозок аміназін не діє. Крім того, аміназін пригноблює центр теплорегуляції. Кінцевий ефект залежить від температури навколишнього середовища. Найчастіше спостерігається незначна гіпотермія (за рахунок збільшення тепловіддачі). В той же час при поєднанні аміназіна з фізичним охолоджуванням виникає виражене зниження температури тіла.

Аміназін володіє виразною протиблювотною дією, яка пов'язана з блокуванням дофамінових рецепторів пускової зони (trigger zone), розташованої на дні IV шлуночку. Завдяки цьому аміназін попереджає блювоту, що викликається апоморфіном, морфіном, протівобластомнимі засобами з групи хлоретиламінов.

Одним з проявів впливу аміназіна на ЦНС є його здатність потенціювати дію ряду нейротропних засобів – засобів для наркозу, снодійних, наркотичних анальгетиків. Проте посилення їх ефектів частково пов'язане з пригнобленням аміназіном процесів біотрансформації цих препаратів.

Аміназін робить вплив і на периферичну іннервацію. Найбільш виражена у нього α-адреноблокуюча дія Так, наприклад, на фоні аміназіна прессорная реакція на адреналін різко знижується або наступає «збочення» ефекту адреналіну і артеріальний тиск падає. Крім того, аміназіну властиві деякі м-холіноблокуючи (атропіноподібні) властивості. Це визначається невеликим зниженням секреції слинних, бронхіальних і травних залоз. Передачу збудження у вегетативних гангліях він не порушує.

Аміназін впливає не тільки на еферентну, але і на аферентну іннервацію. При місцевій дії він викликає виражене роздратування, яке змінялося анестезією. У аміназіна є виразна противогистаминна активність (блокує H1-рецепторы гістаміну). Він є також спазмолітиком міотропної дії.

Характерний для аміназіна вплив на серцево-судинну систему. Виявляється це більш менш вираженим зниженням артеріального тиску. Механізм гіпотензії досить складний. Він пов'язаний з пригнобленням центрів гіпоталамуса, з α-адреноблокуючимі і спазмолітичними властивостями аміназіна, з придушенням компенсаторних судинозвужувальних рефлексів, а також із зниженням сили серцевих скорочень. Гіпотензії зазвичай супроводить рефлекторна тахікардія. Крім того, у аміназіна відмічені протиаритмічні властивості.

Тривалість його терапевтичної дії при одноразовому введенні складає приблизно 6 год. З шлунково-кишкового тракту препарат всмоктується погано. При ін'єкції речовини у вену слід враховувати дратівливі властивості аміназіна, тому вводять його поволі. У організмі значна частина аміназіна піддається біотрансформації. Аміназін і різноманітні продукти його перетворення виводяться нирками і кишечником. Екскреція їх відбувається поволі (протягом багатьох днів).

При тривалому застосуванні аміназіна до нього розвивається звикання. Проте це торкається лише седатівного, гіпотензивного і ряду інших ефектів; антипсихотична дія при цьому не змінюється.

Великий інтерес представляють з'єднання, у яких в бічному ланцюжку, пов'язаному з атомом азоту фенотіазіна, є піперазіновий цикл. Ця група включає метеразін, етаперазін, тріфтазін, фторфеназін і ін.

Метеразин (прохлорперазіна малеат, компазін) володіє вираженою антипсихотичною активністю, а за седатнвної дії поступається аміназіну. Володіє в 3 – 5 разів більшою протиблювотною активністю. Міорелаксацию викликає у меншій мірі, чим аміназін. Гіпотензивна дія, адреноблокуючі, холіноблокуючі і спазмолітичні властивості, протівогистамінна активність виражені менше (приблизно у 2 рази), ніж у аміназіна. Це характеризує метеразін із сприятливого боку, оскільки перераховані ефекти є небажаними.

Аналогічними властивостями володіє етаперазін (перфеназин, трілафон). Це активний антипсихотичний і седатівноє засіб. Воно відноситься також до найбільш ефективних протиблювотних засобів (перевершує аміназін в 5 –10 раз). Атропіноподобни, спазмолітичні і протівогистамінни властивості виражені у нього у меншій мірі, чим у аміназіна.

Багато загального з останніми двома антипсихотичними засобами у тріфтазіна (тріфлуоперазіна гидрохлорід, стелазйн, флуперін). В порівнянні з аміназіном він характеризується більш виборчим антипсихотичним впливом і менш вираженим седатівним ефектом. По протиблювотної дії перевершує аміназін. Відрізняється від останнього слабкішою гіпотензивною, адреноблокуючою і релаксуючою дією.

Фторфеназін (флуфеназіна гидрохлорід, модітен, міреніл) по ефективності як антипсихотичний засіб аналогічний тріфтазіну. Як протиблювотний засіб декілька перевершує тріфтазін. Цей нейролептік випущений також у вигляді препарату пролонгованої дії – фторфеназіна деканоата (модитен-депо, флуфеназін деканоат) дія 7 – 14 днів і більш.

Тривало застосування препаратів фенотіазінового ряду порушуєть екстрапірамідну систему – так звана пізня дискінезія. Вона характеризується мимовільними хореоатетоїднимі скороченнями м'язів обличчя, язика, а також м'язів кінцівок і тіла. Частіше виникає у немолодих пацієнтів. Клозапін викликає цей ефект значно рідше, ніж антипсихотичні засоби з групи фенотіазіна, бутірофенона і тіоксантена. Медикаментозне лікування пізньої дискінезії малоефективне. Зазвичай в таких випадках відміняють антипсихотичні засоби або зменшують їх дозу. Припиняють прийом засобів з холіноблокуючей активністю (антидепресантів, протівопаркинсонічних препаратів), якщо такі комбінувалися з антипсихотичними засобами. Іноді удаються до призначення сибазона.

Нерідко спостерігаються диспепсичні нарушенія – потеря апетиту, нудота. Фенотіазіни викликають роздратування шкіри і слизових оболонок. Дратівлива дія може виникати на шляхах введення препаратів (у вену, м'яз, ентеральний). Важкими ускладненнями є лейкопенія і агранулоцитоз.

До похідних тіоксантена відноситься хлорпротіксен (труксал). Хімічно він схожий на аміназін. Відрізняється тим, що в порівнянні з фенотіазіном в тіоксантеновом гетероцикле на місці азоту знаходиться атом вуглецю з подвійним зв'язком. По антипсихотичній дії хлорпротіксен поступається фенотіазіновим похідним. Препарат цікавий тим, що володіє також деякою антидепресивною активністю. Викликає виражений седатівний ефект, має протиблювотні властивості, підсилює дію засобів для наркозу, снодійних, наркотичних анальгетиків. У невеликому ступені пригноблює α-адренорецептори.

Побічні ефекти хлорпротіксена аналогічні тим, які спостерігаються при застосуванні аміназіна. Хлорпротиксен в порівнянні з фенотіазінамі значно рідше викликає фотосенсибілізацію і пігментацію шкіри.

Великий інтерес як антипсихотичного засобу представляють похідні бутірофенона.

З цього ряду з'єднань для лікування психічних захворювань в основном
застосовують галоперидол (галофен). Дія його наступає відносно швидко і продовжується тривалий час. При введенні всередину максимальна концентрація його в плазмі крові наголошується через 2 – 6 год і зберігається на високому рівні близько 3 доб. Через 5 доб нирками виводиться близько 40 % введеної речовини.

Висока антипсихотична активність галоперидолу поєднується з помірним седатівним ефектом. Механізм, психотропної дії галоперидолу пов'язують з блокадою дофамінових рецепторів, з цендральним. α-адреноблокуючей дією а також з порушенням процесу зворотного нейронального захвата і депонування норадреналіну.

Галоперидол в невеликих дозах блокує хеморецептори пускової зони блювотного центру. Потенціює дію засобів для наркозу, снодійних і наркотичних анальгетиків. На відміну від фенотіазінов галоперидол не укорочує фазу швидкого сну. У галоперидолу в терапевтичних дозах відсутні гангліоблокуючі і атропіноподобни властивості, він трохи пригноблює периферичні α-адренорецептори. Артеріальний тиск зазвичай не знижує, ортостатичний колапс не викликає.