Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 5 )

Кон'югация – біосинтетичний процес, що супроводиться прісоєднанням до лікарської речовини або його метаболітам ряду химічних угрупувань або молекул ендогенних з'єднань. Так, наприклад, можуть виконуватися метилирування речовин (гістамін, катехоламіни) або їх ацетилирування (сульфаніламіди), взаємодію з глюкуроновою кислотою (морфін, оксазепам), сульфатами (левоміцетин, фенол), глутатіоном (парацета - мол) і так далі.

У процесах кон'югації беруть участь багато ферментів: глюкуронілтранс-
фераза, сульфогрансфераза, трансацилаза, метілтрансферази, глутатіоніл
s-трансферази та ін. Кон'югація може бути єдиним шляхом перетворення речовин
або вона слідує за передуючою з нею метаболічною трансформацією. При метаболічній трансформації і кон'югації речовини переходят в полярніші і більш водорозчинні метаболіти і кон'югати. Це сприяє їх подальшим хімічним перетворенням, якщо вони необходіми, а також сприяє їх виведенню з організму. Відомо, що
з нирками виводяться гідрофільні з'єднання, тоді як ліпофільни в значній мірі піддаються в ниркових канальцях зворотному всмоктуванню.

В результаті метаболічної трансформації і кон'югації лікі зазвичай втрачають свою біологічну активність. Таким чином ці процеси лімітують в часі дію речовин. При патологи; печінки, активності мікросомальних, що супроводиться зниженням ферментів, тривалість дії ряду речовин збільшується.

Інгібітори різних ферментів, як мікросомальних (левоміцетин, бутадіон), так і немікросомальних (антіхолінестеразни засоби, інгібітори МАО і ін.). Вони пролонгують ефекти препаратів, які інактівуются цими ферментами. Разом з тим є з'єднання (наприклад, фенобарбітал), які підвищують (індукують) швидкість синтезу мікросомальних ферментів.

В окремих випадках хімічні перетворення лікарських засобів в організмі можуть приводити до підвищення активності з'єднань (імізін-дезіпрамін), що утворюються, підвищення токсичності (фенацетин-фенетидин), зміни характеру їх дії (одним з метаболітов антидепресанту іпразіда є ізоніазід, що володіє протитуберкульозною активністю), а також до перетворення одного активного з'єднання на інше (кодеїн частково перетворюється на морфін).

Виведення ліків з організму

Лікарські засоби, їх метаболіти і кон'югати в основному виводяться з сечею та жовчю. У нирках низькомолекулярні з'єднання, розчинені в плазмі (не пов'язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків і капсул. Крім того, істотну роль грає активна секреція речовин в проксимальних канальцях за участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються сильні органічні кислоти і підстави, Пеніцилін, саліцилати, сульфаніламіди, хінін, гістамін, тіазіди і ін. Деякі ліпофільниє з'єднання можуть проникати з крові в просвіт канальців (проксимальних і дистальних) шляхом простий дифузії через стінки.

Виведення речовин в значній мірі залежить від процесу їх реабсорбції (зворотне всмоктування) в ниркових канальцях. Лікарські засоби реабсорбуются головним чином шляхом простої дифузії. Це стосується в основному ліпофільних неполярних з'єднань, які добре проникають через біологічні мембрани. Полярні з'єднання погано реабсорбірутся з ниркових канальців. У зв'язку з цим для виведення слабких кислот і підстав важливе значення має рН сечі. Так, при лужній реакції ( підвищується виведення кислих з'єднань (наприклад, кислоти саліцилової, фенобарбіталу), а при кислій – підвищується виведення підстав (фенамину, імізіна та ін.). Обумовлено це тим, що у вказаних умовах з'єднання іонізовані і практично не реабсорбуются з ниркових канальців.

Крім того, в реабсорбції ряду ендогенних речовин (амінокислот, глюкози, сечової кислоти) бере участь активний транспорт.

Для кількісної характеристики швидкості виведення речовин ниркамі використовують нирковий кліренс. Він відображає швидкість очищення від речовини певного об'єму плазми (крові) в одиницю часу.

Ряд препаратів (тетрациклін, пеніцилін, діфенін, колхіцин і особливо продукти їх перетворення) в значній кількості виділяються з жовчю в кишечник, звідки частково виводяться з екскрементами, а також можуть повторно всмоктуватися і в подальшому знов виділятися в кишечник (печінкова циркуляція).

Газоподібні і багато летючих речовин (засоби для наркозу) виділяються легенями. Окремі препарати виділяються слинними залозами (йодиди), потовими залозами (протилепрозний засіб дітофал), залозами шлунку (хінін, нікотин) і кишечника (слабкі органічні кислоти), слізними залозами (ріфампіцин).

Слід також враховувати, що в період лактації молочними залозами виділяються багато речовин, які отримує годуюча мати (снодійні, болезаспокійливі засоби, спирт етиловий, нікотин і ін.). У зв'язку з цим потрібна особлива обережність в призначенні матері лікарських засобів, оскільки з молоком вони можуть потрапити в організм дитини і зробити на нього несприятливий вплив.

Одним з поширених фармакокинетічних параметрів є так званий період напівжиття (t ½). Він відображає час, протягом якого зміст речовини в плазмі крові знижується на 50%. Проте слід враховувати, що в цьому процесі грають роль не тільки виведення речовини з організму, але також його біотрансформація і депонування в тканинах. Знання (t ½) полегшує правильне дозування речовин для забезпечення їх стабільної концентрації в плазмі крові.

Механізми дії ліків

Місцеве і резорбтівноє, пряме та рефлекторне, оборотне і необоротне, виборче – все це механізми дії. Рецептори, локалізація і механізм дії.

Дію речовини, що виникає на місці його застосування, називають місцевою. Наприклад, що обволікають засоби покривають слизисту оболонку, перешкоджаючи роздратуванню закінчень аферентних нервів. При поверхневій анестезії нанесення анестетіка на слизисту оболонку веде до блоку закінчень чутливих нервів тільки в місці нанесення препарату. Проте істинна місцева дія спостерігається украй рідко, оскільки речовини можуть або частково всмоктуватися, або робити рефлекторний вплив.

Действце речовини, що розвивається після його всмоктування, надходження в загальний кровотік потім в тканині, називають резорбтівним. Резорбтівноє дія, залежить від шляхів введення лікарських засобів і їх здатності проникати через біологічні бар'єри.

При місцевому і резорбтівном дії лікарські засоби роблять або прямий, або рефлекторний вплив. Перше реалізується на місці безпосереднього контакту речовини з тканиною. При рефлекторній дії речовини впливають на екстеро - або інтероцепторах і ефекті виявляється зміною стану або відповідних нервових центрів, або виконавських органів. Так, використання гірчичників при патології органів дихання рефлекторно покращує їх трофіку (ефірне гірчичне масло стимулює екстероцептори шкіри). Препарат лобелії, що вводиться внутрішньовенно, робить збуджуючий вплив на хеморецептори каротідного клубочку і, рефлекторно стимулюючи центр дихання, збільшує об'єм і частоту дихання.

Основні питання фармакодінаміки - где і яким чином діють лікарські засоби, викликаючи ті або інші ефекти, благодаря удосконаленню методичних прийомів вирішуються не тільки на системному і органному, але і на клітинному, субклітинному, молекулярному і субмолекулярному рівнях. Так, наприклад, для нейротропних засобів встановлюють ті структури нервової системи, синаптічни утворення яких володіють найбільш високою чутливістю до даних з'єднань. Для метаболічних отрут з'ясовується локалізація ферментів різних тканинах, клітках і субклітинних утвореннях, активність яких змінюється особливо істотно.

У всіх випадках мова йде про тих біологічних субстратах, з якими взаємодіє лікарська речовина. Активні угрупування макромолекул субстратів, з якими взаємодіє речовина, отримали назву рецепторів. Рецептори, що забезпечують основну дію речовин, називаються специфічними. Так, в субсинаптічних мембранах у закінчень холінергичних волокон знаходяться холінорецептори. Вони взаємодіють з медіатором ацетілхоліном і речовинами, що діють подібно до ацетілхоліну (з так званими холіноміметікамі), а також з антагоністами ацетілхоліну (холіноблокаторамі). Встановлено, що холінорецептори мають білкову природу.

Спорідненість речовини до рецептора, що приводить до освіти з ним комплексу, позначається терміном афінітет. Здатність речовини при взаємодії з рецептором викликати той або інший ефект називається внутрішньою активністю.

Речовини, які при взаємодії із специфічними рецепторами викликають в них зміни, що приводять до біологічного ефекту, називають агоністами (вони і володіють внутрішньою активністю). Найчастіше це стимулюючий вплив, рідше – пригноблюючий. Якщо агоніст, взаємодіючи з рецепторами, викликає максимальний ефект, його називають повним агоністом. На відміну від останнього часткові агоністи при взаємодії з тими ж рецепторами не викликають максимального ефекту.

Можливе пов'язання двох агоністів з різними ділянками макромолекули рецептора. Це так звана алостерічна взаємодія. При цьому одна речовина може підвищувати або знижувати аффінітет другої речовини до рецептора. Так, наприклад, анксиолітік сибазон аллостерічне підвищує аффінітет (гамма-аміномаслянная кислота ГАМК) до відповідних рецепторів. Речовини, що не викликають ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшуючі або знімаючі ефекти агоністів, називають антагоністами (їх внутрішня активність дорівнює 0). Якщо вони займають ті ж рецептори, з якими взаємодіють агоністи, то мова йде про конкурентних антагоністах, якщо інші ділянки макромолекули, що не відносяться до специфічного рецептора, але взаємозв'язані з ним, то о неконкурентних антагоністах. Якщо одне і те ж з'єднання володіє одночасно властивостями агоніста і антагоніста (тобто викликає ефект, але усуває дію іншого агоніста), то його позначають агоністом-антагоністом.

Разом з тим існують і так звані неспецифічні рецептори, не пов'язані функціонально із специфічними. До них можна віднести білки плазми крові, мукополісахаріди едінітельной тканини і ін., з якими речовини зв'язуються, не викликаючи ніяких ефектів. Такі рецептори іноді називають такими, що «мовчать» або позначають як «місця втрати» речовин. Проте рецепторами доцільно називати тільки специфічні рецептфи; неспецифічні рецептори зручніше позначати як «місця неспецифічного скріплення». Взаємодія «вещество - рецептор» здійснюється за рахунок межмблекулярних зв'язків. Одін з найміцніших видів связі-ковалентная зв'язок. Вона відома для невеликого числа препаратів (Пеніцилін, деякі протівобластомни речовини). Менш стійкою є просторовий іонний зв'язок, здійснюваний за рахунок електростатичної взаємодії речовин з рецепторами. Остання типова для гангліоблокаторів, курареподібних засобів, ацетілхоліну. Важливу роль грають ван-дер-ваальсови сили, складові основу гідрофобних взаємодій, а також водневі зв'язки.