Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 4 )

Звичайно, для контролю за корекцією доз і режимом введення найбільш інформативне визначення рівня ліків в плазмі крові при відомих терапевтичних і токсичних концентраціях речовини, але зробити це буває не завжди можливо.

Кількісно елімінацію ксенобіотика можна оцінити і за допомогою коефіцієнта елімінації. Він відображає ту частину (у відсотках) лікарської речовини, на яку відбувається зменшення його концентрації в організмі в одиницю часу (частіше за добу). Зв'язок між об'ємом розподілу і кліренсом речовини виражається періодом напівелімінації (t –1/2). Період напівелімінації речовини – це час, за який концентрація його в плазмі крові знижується наполовину. Як показник розподілу або елімінації ліків t грає другорядну роль. Точне уявлення про величину t не завжди підказує тактику введення препарату хворому, оскільки зменшення наполовину концентрації ліків в плазмі крові може супроводитися як збереженням ще нової концентрації, що терапевтично діє, так і виникненням рівня препарату, значно меншого, ніж терапевтичний рівень.

Відомо, що при введенні постійної підтримуючої дози препарату при однаковому інтервалі дозування в середньому через 4–5 t в плазмі крові створюється його рівноважна концентрація. Тому після початку лікування у відповідь на скарги, що продовжуються, хворого треба починати реагувати через 4–5 t, тобто треба збільшувати дозу або міняти препарат. Саме через цей період можна оцінювати результат терапії після відміни препарату. Нарешті, зникнення більшості небажаних ефектів (окрім алергічних) відбувається теж в цей час.

Знання і строгий облік всіх вищеперелічених фармакркинетічних параметрів ліків забезпечує збереження їх концентрації в плазмі крові в межах терапевтичного діапазону.

Це має особливо важливе значення для препаратів з малою широтою терапевтичної дії.

У зв'язку з тим що системна дія речовини розвивається тільки після його попадання в кровотік, звідки воно поступає в тканині, запропонований термін «біодоступність». Він відображає кількість незміненої речовини в плазмі крові щодо початкової дози препарату. В даному випадку при ентеральному введенні величина біодоступності визначається втратами речовини при його всмоктуванні з травного тракту і при першому проходженні через печінковий бар'єр. Для думки про біодоступність зазвичай визначають максимальну концентрацію речовини в плазмі крові і час, необхідний для її досягнення. Вимірюють також площу під кривою, що відображає залежність між концентрацією речовини в плазмі крові і часом. Біодоступність речовини при внутрішньовенному введенні приймають за 100%. Про біодоступність можна також судити по виділенню препарату з сечею за умови, якщо він не піддається біотрансформації. В окремих випадках критерієм біодоступності може служити величина фармакологічного ефекту, якщо він може бути точно зміряний кількісно.

При введенні речовини під язик – сублінгвально (у пігулках, гранулах, краплях) всмоктування починається досить швидко. В цьому випадку препарати надають загальну дію, минувши печінковий бар'єр і не контактуючи з ферментами і середовищем шлунково-кишкового тракту. Сублінгвально призначають деякі речовини з високою активністю (окремі гормональні засоби, нітрогліцерин), доза яких невелика.

Іноді препарати вводять через зонд в дванадцятипалу кишку (наприклад, магнію сульфат як жовчогінний), що дає можливість швидко створити в кишечнику високу концентрацію з'єднання.

При введенні в пряму кишку (per rectum) значна частина речовини (близько 50%) поступає в кровотік, минувши печінку. Крім того, при такому шляху введення речовина не піддається дії ферментів травного тракту. Всмоктування з прямої кишки походить шляхом простої дифузії. Ректально лікарські засоби призначають в суппозіторіях або в лікарських клізмах (об'єм 50 мл). Якщо речовини роблять дратівливий вплив, їх комбінують із слизами.

Лікарські речовини, що мають структуру білків, жирів і полісахаридів, в товстому кишечнику не всмоктуються.

Ректально застосовують речовини і для місцевої дії.

До парентеральних шляхів введення відносять підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, інтрастернальний, внутрішньоочеревинний, інгаляційний, субарахноїдальний, субокципітальний і деякі інші.

Лікарські засоби, погано проникаючі через гематоенцефалічний бар'єр, можуть бути введені під оболонки мозку (субарахноїдально) субдуральний або субокципітально). Наприклад, так застосовують деякі антибіотики при інфекційній поразці тканин і оболонок мозку. З арахноїдальним вводять місцеві анестетіки для отримання спінномозгой анестезії.

Деякі препарати (зазвичай високоліпофільни) всмоктуються і надають резорбтівну дію при нанесенні їх на шкіру (наприклад, метілсаліцилат, нітрогліцерин).

Іноді користуються іонофоретічним введенням іонізованих речовин (з шкіри або із слизових оболонок). Їх всмоктування забеспечиваваєтся слабким електричним полем.

Окремі препарати призначають інтраназально (зокрема, адіурекрін). Всмоктування в даному випадку відбувається із слизової оболонки порожнини носа.

Розподіл лікарських засобів в організмі

Після абсорбції речовини потрапляють в кров, а потім в різні органи і тканини. Більшість лікарських засобів розподіляються нерівномірно і лише незначна часть относительно рівномірно (наприклад, деякі інгаляційні засоби для наркозу). Істотний вплив на характер розподілу речовин роблять біологічні бар'єри, які зустрічаються на шляху їх розповсюдження. До них відносяться стінка капілярів, клітинні (плазматичні) мембрани, гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри. Через стінку капілярів, що має характер пористої мембрани (величина пір у людини в середньому складає 2 нм), більшість лікарських засобів проходять досить легко. Виняток становлять білки плазми і їх комплекси з препаратами. Гідрофільні з'єднання, добре розчинні у воді, проходять через пори стінки. капілляров і потрапляють в інтерстиціальний простір. Через белковофосфоліпідни мембрани кліток вони не дифундують (всередину кліток можуть потрапляти лише за участю транспортних систем). Ліпофільниє з'єднання добре проникають через ендотелій капілярів і клітинні мембрани.

Утруднено проходження багатьох речовин через гематоенцефалічний бар'єр. Це пов'язано з особливостями будови капілярів мозку. Перш за все їх ендотелій не має пір, через які в звичайних капілярах проходять багато речовин. У капілярах мозку практично відсутній піноцитоз. Певне значення мають і гліальні елементи (астроглія), що вистилають зовнішню поверхню ендотелію і, очевидно, що грають роль додаткової ліпідної мембрани. Через гематоенцефалічний бар'єр погано проходять полярні з'єднання. Ліпофільниє молекули проникають в тканини мозку легко. В основному речовини проходять через гематоенцефалічний бар'єр шляхом дифузії і за рахунок активного транспорту. Є окремі невеликі ділянки головного мозку, в яких гематоенцефалічний бар'єр практично неефективний (область епіфізу, задньої частки гіпофіза і ін.). Слід також мати на увазі, що при деяких патологічних станах (наприклад, при запаленні мозкових оболонок) проникність гематоенцефалічного бар'єру підвищується.

Складним біологічним бар'єром є плацентарний бар'єр. Через нього також проходять ліпофільниє з'єднання (шляхом дифузії). Іонізовані полярні речовини (наприклад, четвертинні амонієві солі) через плаценту практично не проникають.

В деякій мірі розподіл залежить від спорідненості препаратів до тих або інших тканин. Певне значення має також інтенсивність кровопостачання органу або тканини. Слід враховувати, що значні кількості речовини можуть накопичуватися на шляхах їх виведення. Лікарські засоби, циркулюючі в організмі, частково зв'язуються, утворюючи позаклітинні і клітинні депо. До екстрацелюлярних депо можуть бути віднесені білки плазми (особливо Альбумін). Так, ненаркотичний анальгетик бутадіон зв'язується з білками плазми більш ніж на 90% (антипірин практично не зв'язується).

Речовини можуть накопичуватися в сполучній тканині (деякі полярні з'єднання, зокрема четвертинні амонієві солі), в кістковій тканині (тетрациклін).

Деякі препарати (зокрема, акрихін) в особливо великих кількостях виявляються в клітинних депо. Скріплення їх в клітках можливо за рахунок білків, нуклеопротєїдов і фосфоліпідів. Жирові депо представляють особливий інтерес, оскільки в них можуть затримуватися ліпофільне з'єднання (наприклад, деякі засоби для наркозу).

Депонуються лікарські засоби, як правило, за рахунок оборотних зв'язків. Тривалість їх знаходження в тканинних депо варіює в широких межах. Так, деякі сульфаніламіди (сульфадіметоксин і ін.) утворюють стійкі комплекси з білками плазми, з чим частково св'язана значна тривалість їх дії. Дуже тривало затримуються в організмі іони важких металів.

Слід враховувати, що розподіл речовин, як правило, не характеризує спрямованість їх дії. Остання залежить від чутливості до них тканин, тобто від спорідненості лікарських засобів до тих біологічних субстратів, які визначають специфічність їх дії.

Хімічні перетворення (біотрансформація, метаболізм) ліків

Більшість лікарських засобів піддаються в організмі біотрансформації. У незміненому вигляді виділяються головним чином високогідрофільні іонізовані з'єднання. З ліпофільних речовин виняток становлять засоби для інгаляційного наркозу, основна частина яких в хімічні реакції в організмі не вступає. Вони виводяться легкими в тому ж вигляді, в якому були введені. У біотрансформації лікарських засобів беруть участь багато ферментів, з яких найважливіша роль належить мікросомальним ферментам печінки (знаходяться в эндоплазматичної мережі). Вони метаболізіруют чужорідні для організму ліпофільниє з'єднання (різної структури), перетворюючи їх на більш гідрофільні. Субстратной специфічності у них немає. Істотне значення мають і немікросомальниє ферменти різної локалізації (печінки, кишечника і інших тканин, а також плазми), особливо у разі інактівациі гідрофільних речовин.

Виділяють два основні види перетворення лікарських препаратів: 1) метаболічну трансформацію; 2) кон'югацію. Метаболічна трансформация – перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення і гідролізу. Так, наприклад, окисленню піддаються імізін, ефедрин, аміназін, гістамін, фенацетин, кодеїн. Окислення відбувається переважно за рахунок мікросомальних оксидаз і змішаної дії за участю НАДФ, кисню і цитохрому Р-450. Відновленню піддаються окремі лікарські речовини (хлоралгидрат, левоміцетин, нітразепам і ін.). Відбувається це під впливом системи нітро - і азоредуктаз і інших ферментів. Складні ефіри (новокаїн, атропін, ацетілхолін, дітілін, кислота ацетилсаліцилова) і аміди (новокаїнамід, саліциламід) гидролізуются за участю естераз, карбоксилестераз, амідаз, фосфатаз і ін. Для ілюстрації можна скористатися наступними прикладами.