Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 24 )

Більш виборчою протиепілептичною властивістю володіє похідне гідантоїну діфенін (фенітоїн, діфенілгидантоїн, ділантін). Є дані про те, що діфенін сприяє активному виведенню з нервових клітин іонів натрію, що знижує збудливість нейронів і перешкоджає їх активації під час вступу до них імпульсів з епілептогенного вогнища. Так, наприклад, відмічена здатність діфеніна пригноблювати передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони спинного мозку. Крім того, діфенін пригнічує посттетанічне полегшення в спинному мозку. У експерименті діфенін і фенобарбітал підвищують вміст ГАМК в мозку.

З шлунково-кишкового тракту діфенін всмоктується добре. Біотрансформація його відбувається в печінці. Разом з тим діфенін викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки. Продукти перетворення діфеніна і незначна частина його в незміненому вигляді виділяються з організму нирками.

Для лікування епілепсії застосовуваються: гексамідін (примідон, мізодін), хлоракон (бекламід, хібікон), карбамазепін.

При прийомі карбамазепіна можуть наголошуватися деякі небажані явища, особливо на початку лікування. До них відносяться диспепсичні розлади, головний біль, запаморочення, сонливість, порушення акомодації та ін. Препарат пригноблює психомоторні реакції. Переносимість етилового спирту на фоні дії карбамазепіна знижується.

При появі алергічних реакцій, лейкопенії або тромбоцитопенії препарат відміняють. У зв'язку з можливістю останніх двох ускладнень необхідний систематичний контроль складу периферичної крові.

Для попередження малих нападів епілепсії використовують головним чином тріметін і етосуксимід.

Тріметін (тріметадіон, трідіон) є похідним оксазолідіна. Він пригноблює полісинаптични рефлекси спинного мозку, знижує лабільність нейронів. На постетанічни полегшення в сегментарних спинномозкових шляхах не діє. Не впливає на процес активного виведення іонів натрію з нейронів, хоча і знижує його інтрацеллюлярний зміст.

Таким чином, тріметін за нейрофармакологичнимі властивостямі істотно відрізняється від діфеніна. Відсутність єдиного механізму дії у цих двох препаратів добре виявляється і при їх випробуванні на експериментальних моделях епілепсії, а також при їх клінічному застосуванні. Так, діфенін активно усуває у тварин тонічну фазу судом при максимальному електрошоку і не змінює перебігу судом, викликаних аналептиком коразолом. Триметин, навпаки, мало впливає на судоми при максимальному електрошоку і дуже активний при коразолових судомах. Показання до застосування цих речовин також свідчать про відмінності в їх нейротропної дії. Діфенін особливо ефективний при великих судорожних припадках, а тріметін – прі малих нападах епілепсії, при яких діфенін не активний (фенобарбітал може навіть погіршити стан хворого).

З шлунково-кишкового тракту тріметін всмоктується добре. Хімічні перетворення його відбуваються переважно в печінці. Метаболіти, що утворилися, виділяються нирками.

З побічних ефектів для тріметіна – типова седатівна дія, гемералопія. Можливі і важчі ускладнення: алергічні ураження шкіри, порушення кровотворення (включаючи апластичну анемію і агранулоцитоз). Може страждати функція печінки і нирок. У зв'язку з цим при лікуванні тріметіном проводять систематичний контроль стану кровотворення, функції печінки і нирок.

Етосуксимід (суксилеп, асамід, ронтон, пікнолепсин), що є представником групи сукцинімідов, за свідченнями до застосування аналогічний тріметіну, але менш токсичний. Проте при використанні етосуксиміда іноді виникають ті ж серйозні порушення з боку кровотворення і функції нирок, що є при застосуванні тріметіна, але спостерігаються вони рідше. Крім того, можуть бути диспепсичні розлади, запаморочення, слабкість, стомлюваність. Контроль складу крові при лікуванні етосуксимідом обов'язковий. Для профілактики малих нападів епілепсії етосуксимід є препаратом вибору.

Міоклонус-епілепсія досить стійка до медикаментозного лікування. Зазвичай в цих випадках ефективні бензодіазепіни – сибазон (діазепам, седуксен), нітразепам (еуноктін) і клоназепам. Нітразепам застосовують також при малих нападах епілепсії. Слід зазначити, що клоназепам активний при всіх формах епілепсії, викликає мінімальні побічні ефекти (можливі сонливість, рідко атаксія, порушення апетиту і ін.). Ефективність бензодіазепінов пов'язують з ГАМК-міметичним ефектом і, можливо, із стимуляцією гальмівних гліцинових рецепторів.

При цій формі епілепсії може бути також використаний натрію вальпроат (депакин, конвулекс, конвульсофін).

Протипаркинсонічні засоби

Механізм дії ліків пов'язан з базальнимі ядрамі, також в чорної субстанції, що знижують зміст дофаміна, який робить переважно гальмуючий вплив на неостріатум. Останній, як відомо, бере участь в регуляції функцій спинного мозку. По сучасних уявленнях, недолік дофаміна є найбільш вірогідною причиною рухових порушень, які характеризують синдром паркінсонізму. У зв'язку з цим один з основних шляхів фармакотерапії паркінсонізму полягає в усуненні дефіциту дофаміна у відповідних ядрах. Скористатися для цієї мети самим дофаміном не представляється можливим, оскільки він практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і, отже, не потрапляє при звичайних шляхах введення в тканині мозку. Тому при паркінсонізмі використовують попередник дофаміна-l-дофа». який проникає через тканинні бар'єри і потім в нейронах під впливом ферменту ДОФА - декарбоксилази перетворюється на дофамін. Підвищити активність дофамінергичної системи можна і за рахунок посилення виділення або пригноблення нейронального захоплення дофаміна нейронами чорної субстанції. З цією ж метою можна скористатися речовинами, які роблять прямий стимулюючий вплив на дофамінови рецептори. Певний інтерес представляють інгібітори МАО-В, інактівуючі в тканинах мозку дофамін.

У регуляції функції ядер екстрапірамідної системи беруть участь також холінергичеськие нейрони. При недоліку дофаміна переважають стимулюючі холінергични впливи. Для усунення дисбалансу, що створився при цьому, між дофамінергичнимі і холінергичнимі впливами можна використовувати центральні холіноблокатори (наприклад, циклодол). Препарати цієї групи відновлюють порушену рівновагу за рахунок придушення холінергичної передачі.

Виходячи з принципів дії протипаркинсонічних речовин, вони можуть бути представлені двома основними групами.

I. Речовини, активуючі дофамінергични впливи

1. Попередник дофаміна – леводопа

2. Засоби, що підвищують концентрацію дофаміна в синаптичної щілині – мідантан

3. Засоби, стимулюючі дофамінови рецептори (дофаміноміметики) – ьромокриптин

4. Інгібітори моноаміноксидази В – депреніл

II. Речовини, пригноблюючі холінергични впливи – циклодол.

Леводопа (L-дофа, льовопа) є лівообертальним ізомером діоксифенілаланіна, який є попередником дофаміна. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потім в нейрони, де льоводопа перетворюється на дофамін. Накопичуючись в базальних гангліях, дофамін усуває або послаблює прояви паркінсонізму. Особливо виражений ефект льоводопи відносно гіпокінезії, менш – у відношенні ригідності, ще менш – у відношенні тремора.

Є дані про те, що у осіб з хворобою Паркінсона в базальних гангліях знижена активність ацетилхолінестерази, що також може бути додатковою причиною посилення холінергичних впливів.

У шлунково-кишкового тракту всмоктується близько 30%. Значна частина інактівіруєтся при першому проходженні печінкового бар'єру. Максимальна концентрація в плазмі накопичується через 1,5 – 3 год; t 1/2 = 3 – 6 год. Значна частина бромокріптіна піддається біотрансформації. Основний шлях виведенія – с жовчю в кишечник.

Побічні ефекти на початкових стадіях леченія – тошнота, блювота, ортостатична гіпотензія. При тривалому застосуванні можливі психічні порушення, дискінезія, непереносимість етилового спирту, замок та інші.

Як вже наголошувалося, один з шляхів посилення дофамінергичних впливів полягає в придушенні процесів інактівациі дофаміна. За таким принципом діють інгібітори МАО-В. До виборчих інгібіторів етoro ферменту відноситься депреніл (селегилін). Зазвичай застосовується у поєднанні з льоводопой.

Друга група протівопаркинсонічних засобів представлена так званими центральними холіноблокаторамі. Вони пригнічують стимулюючі холінергични впливи на базальні ганглії завдяки пригнобленню центральних холінорецепторов. На синтез, звільнення і гідроліз ацетілхоліну, за наявними даними, вони не впливають. З таких препаратів широке застосування отримав циклодол (апаркан, артан, паркопан, ромпаркин, паркинсан, трігексифеніділа гидрохлорід). Він надає як центральну, так і периферичну холіноблокуючю дію. Центральна дія сприяє зменшенню або усуненню рухових порушень, пов'язаних з поразкою екстрапірамідної системи. Циклодол найефективніше зменшує ригідність і у меншій мірі – гіпокінезію, практично не впливаючи на тремор.

Антипсихотичні засоби (невролептики)

Антипсихотичний ефект пов'язаний з блоком дофаміновіх D2- рецепторів. Вплив дофаміновіх рецепторів виявляється антагонізмом з дофаміном і дофаміноміметикамі (апоморфіном, фенаміном) як із поведінкових реакціях, так і на рівні окремих нейронів.

Впливом на дофамінергичную систему пояснюється також здатність антипсихотичних засобів викликати такий типовий для них побічний ефект, як екстрапірамідні порушення. В цьому випадку всі події розігруються в неостріатуме, де локалізується значне число рецепторів, чутливих до дофаміну, які блокують антипсихотичні засоби.

Антагонізм антипсихотичних засобів з дофаміном підтверджується, зокрема, експериментами з іонофоретичої ін'єкцією дофаміна в область хвостатого ядра. Попереднє введення в цих умовах досвіду антипсихотичного засобу аміназіна усуває пригноблюючий вплив дофаміна на нейрони хвостатого ядра. Завдяки придушенню нігростріатной передачі і зниженню гальмівної функції чорної субстанції відносно неостріатума змінюється участь останнього в регуляції рухової активності. Виявляється це посиленням активності α-мотонейронов спинного мозку, підвищенням тонусу м'язів і розвитком лікарського паркінсонізму (виникають гіпокінезія, ригідність і тремор). Висловлюється припущення, що зміна функціонального стану неостріатума може мати значення і для антипсихотичної дії нейролептіков.